Esclerosis múltiple 2: Diagnóstico y tratamiento

4. Diagnóstico

No se dispone de un método definitivo para diagnosticar la EM. Se exige documentar dos o más episodios de síntomas y dos o más signos que reflejen alteración en los fascículos de sustancia blanca anatómicamente no vecinos del SNC. Las pruebas que se realizan son:

Resonancia magnética: en más del 95% de los individuos se detectan anomalías características. Hay un incremento en la permeabilidad vascular por interrupción de la barrera hematoencefálica, que se identifica por la fuga del gadolinio intravenoso al interior del parénquima cerebral.

Potenciales evocados: Permite conocer la función en las vías aferentes o eferentes. En el 80-90% de los pacientes con EM se identifican anomalías.

LCR: hay pleocitosis de mononucleares y mayor concentración de IgG sintetizada de forma intratecal.

Hay que pensar que existe otra patología y no la EM si:

• Los síntomas se localizan exclusivamente en la fosa posterior, unión cranocervical o la médula espinal.
• El paciente tiene <15 o >60 años.
• El trastorno clínico avanza desde el comienzo.
• La persona nunca experimentó síntomas de la vista, sensitivos o de la vejiga.
• Los estudios diagnósticos son atípicos. 

5. Tratamientos modificadores contra formas recurrentes de EM

Inicialmente, los ataques agudos se tratan con glucocorticoides como la metilprednisolona endovenosa a dosis de 500 a 1000 mg/día durante 3-5 días. Pero nos vamos a centrar en los tratamientos modificadores de la enfermedad:

Interferón beta

Es útil debido sus propiedades inmunomoduladoras como:

• Expresión minusreguladora de moléculas de MHC en las células presentadoras del antígeno.
• Reducción de los valores de citocinas proinflamatorias e incremento de las citocinas reguladoras.
• Inhibición de la proliferación de linfocitos T.
• Limitación del movimiento de células inflamatorias en el SNC.

En definitiva, este compuesto reduce la tasa de ataques y mejora los marcadores de gravedad de la enfermedad.

Acetato de glatirámero

Su mecanismo de acción es el siguiente: 

• Inducción de células T supresoras del antígeno.
• Unión a moléculas de MHC y con ello desplazamiento de proteína básica de mielina fijada.
• Alteración del equilibrio entre citocinas proinflamatorias y reguladoras. 

Natalizumab

Evita que los linfocitos traspasen la barrera hematoencefálica y entren al sistema nervioso central. Es altamente efectivo (más que el resto de fármacos) para reducir el índice de ataques. Sin embargo, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, una enfermedad que pone en riesgo la vida por infección del virus de John Cunningham se ha presentado en casi el 0,3% de los pacientes tratados con natalizumab. Este tratamiento solo se puede usar 12 meses si tienes anticuerpos contra ese virus, ya que el riesgo de la leucoencefalopatía aumenta al 0,6% en su presencia.

Fingolimod

Impide la salida de linfocitos desde los órganos linfoides secundarios e inhibe su tránsito al SNC.

Dimetilfumarato

Parece tener efectos antiinflamatorios a través de la modulación de la expresión de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.

Teriflunomida

Ejerce efectos antiinflamatorios al restringir la proliferación de los linfocitos T y B en rápida proliferación.

Clorhidrato de mitoxantrona

Ejerce acción antineoplásica de diferentes maneras: 

• Se intercala en el ADN y produce roturas bicatenarias y enlaces cruzados intercatenarios.
• Interfiere en la síntesis de ARN.
• Inhibe la topoisomerasa II, que participa en la reparación del ADN.

Alemtuzumab

Causa agotamiento de linfocitos T y B y cambia la composición de los subgrupos de linfocitos.

6. Tratamientos modificadores contra EM progresiva

Esclerosis múltiple progresiva secundaria: es probable que las dosis altas de interferón beta ejerzan un efecto beneficioso.

Esclerosis múltiple progresiva primaria: ningún tratamiento ha demostrado convincentemente que modifique el curso de este tipo de EM.

7. Tratamiento experimentales

En numerosos estudios clínicos se incluyen tratamientos como: 

• Anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20 para disminuir el número de linfocitos B y contra los receptores de IL-2.
• Antagonistas selectivos del receptor S1P para secuestrar linfocitos en los órganos linfoides secundarios.
• Estriol para inducir un estado similar al embarazo.
• Moléculas para favorecer la remielinización.
• Trasplante de médula ósea.

Esclerosis múltiple 1: Patogenia y manifestaciones clínicas

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica caracterizada por la tríada de inflamación, desmielinización y gliosis y, pérdida neuronal. La evolución clínica puede variar desde una enfermedad benigna hasta una alteración de rápido avance e incapacitación.

1. Patogenia

En las nuevas lesiones se pueden apreciar células mononucleares, particularmente células T y macrófagos, que infiltran la sustancia blanca. También infiltran el SN una pequeña cantidad de linfocitos B. En las vainas de mielina en degeneración se encuentran autoanticuerpos específicos contra dicha sustancia. Hay que destacar que a pesar de que los oligodendrocitos sobreviven, no se diferencian en células maduras productoras de mielina. Para explicar cómo actúan los anticuerpos hay que mencionar la proteína básica de la mielina, una proteína intracelular que participa en la compactación de la mielina. Ésta proteína es un antígeno importante de los linfocitos T (teoría de laboratorio).

Conforme evolucionan las lesiones existe proliferación prominente de astrocitos (gliosis). Aunque es típico que no haya daño de los axones, puede aparecer daño parcial o total de estos, debido a lesiones fuertemente inflamatorias. Se debe tener en cuenta que en cada nueva lesión de EM puede haber daño en los axones; la pérdida acumulativa de éstos parece la causa principal de incapacidad neurológica progresiva e irreversible. La muerte axónica y neuronal puede ser consecuencia de excitotoxicidad mediada por glutamato, lesión oxidativa, acumulación de hierro, insuficiencia mitocondrial o combinación de éstas.

Por tanto, el fenómeno desmielinizante a menudo causa bloqueo de conducción temporal hasta que los conductos de sodio se redistribuyen en el axón desnudo.

La EM es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Normalmente, la edad de inicio se sitúa entre los 20 y 40 años. La prevalencia ha aumentado de manera impresionante en algunas regiones del mundo. Los factores de riesgo que pueden influir en ello son:

• Deficiencia de vitamina D: por los efectos inmunorreguladores puede explicar el inicio de la EM.
• Exposición al virus Epstein-Barr: hay relación demostrada, pero no se sabe porqué.
• Tabaquismo: debido a que los pulmones son un sitio crítico de la activación de los linfocitos T patógenos causantes de la desmielinización autoinmunitaria.
• Sodio elevado por la dieta: activa los linfocitos T patógenos. Esto explica el aumento en la prevalencia de la EM en países occidentales.

En cuanto a los genes, se han identificado casi 110 variantes de susceptibilidad para la EM, pero cada uno con un riesgo muy pequeño de causar enfermedad. Un ejemplo es el gen receptor de interleucina (IL) 7 (CD127).

En cuanto al pronóstico, solamente el 20% no tendrán limitaciones funcionales a los 15 años del inicio. Los pacientes con ataxia del tronco, temblor con la actividad, síntomas piramidales o enfermedad de evolución progresiva tienen mayor probabilidad de sufrir incapacidad. La muerte como consecuencia de la EM es poco frecuente.

2. Manifestaciones clínicas y tratamiento de los síntomas

La EM puede comenzar de forma repentina o insidiosa. Las manifestaciones son muy variadas y dependen de donde se localicen las lesiones. A continuación te muestro los síntomas (algunos) que pueden aparecer y de forma muy breve algún tratamiento.

• Debilidad de las extremidades: se manifiesta como pérdida de la potencia o de la destreza, fatiga o trastornos de la marcha.
• A veces mejora con los antagonistas de conductos de calcio.
• Espasticidad: espasmos musculares espontáneos e inducidos por movimiento.
• Puede mejorar con fisioterapia y diazepam.
• Neuritis óptica: incluye disminución de la agudeza visual, penumbra visual o menor percepción del color en el campo central de la visión.
• Visión borrosa: puede ser causada por la neuritis óptica o diplopía (en este caso se resuelve con la oclusión de un ojo).
• Diplopía: puede ocurrir a causa de oftalmoplejía internuclear (dificultad para la aducción de un ojo) o de parálisis del sexto par craneal.  
• Síntomas sensitivos: incluyen parestesias, hipestesia y dolor en más del 50% de los pacientes.
• El dolor se trata con anticonvulsivos, antidepresivos o con antiarrítmicos (mexiletina).
• Ataxia: se manifiesta como temblores cerebelosos.
• A menudo es intratable. Es útil el clonazepam.
• Disfunción vesical: presente en más del 90% de los pacientes.
• Es útil la restricción de líquidos durante la noche o la micción voluntaria. Un fármaco usado es la oxibutinina. Como hay riesgo de infección de vías urinarias se aconseja acidificar la orina con jugo de arándano o vitamina C.
• Estreñimiento: en el 30% de los pacientes.
• Se recomiendan dietas ricas en fibra vegetal y abundantes líquidos.
• Disfunción cognitiva: puede incluir amnesia, disminución de la atención, lentitud en el procesamiento de la información…
• Pueden resolverse con clorhidrato de donepezilo.
• Depresión: en el 50% de los pacientes.
• Se trata con inhibidores de la recaptación de la serotonina, antidepresivos tricíclicos y no tricíclicos.
• Fatiga: es la razón más frecuente para la incapacidad laboral y se encuentra presente en más del 90% de los pacientes.
• Disfunción sexual: se puede manifestar con disminución de la libido, menor lubricación vaginal…
• Se recomienda el uso de lubricantes.
• Debilidad facial: consecuencia de la lesión en la protuberancia anular.
• Vértigo: por lesiones en el tronco del encéfalo.
• Sensibilidad al calor.
• Mejora a veces si se evita el calor.
• Síntoma de Lhermitte: sensación similar a un choque eléctrico.
• Síntomas paroxísticos.
• Mejoran con dosis pequeñas de anticonvulsivos.
• Neuralgia del trigémino, espasmo hemifacial y neuralgia del glosofaríngeo.
• Miocimia facial. 

3. Evolución de la enfermedad

Se han descrito cuatro tipos de EM:

• Esclerosis múltiple recidivante/remitente: comprende el 85% de los casos de EM al inicio y se caracteriza por ataques discretos con evolución de días o semanas.
• Esclerosis múltiple progresiva secundaria: comienza de la misma forma que la anterior, pero en un punto de la enfermedad aparece deterioro continuo (no con ataques).
• Esclerosis múltiple progresiva primaria: no hay ataques, sino que desde el principio el deterioro es constante.
• Esclerosis múltiple progresiva/recidivante: una mezcla de enfermedad de deterioro continuo con ataques. 

Equilibrio de líquidos y electrolitos 3: Balance de sodio y del volumen del LEC

La concentración normal de Na⁺ es de 135 a 145 miliosmoles por litro de plasma. Un aumento en esta cifra forzaría la salida de agua de las células, encogiéndolas y alterando la función celular normal. La adición de NaCl al cuerpo desencadena la secreción de vasopresina y la sed.

3.1 La aldosterona controla el balance de sodio

La reabsorción de Na⁺ en los túbulos distales y conducto colector está regulada por la aldosterona. Esta hormona es sintetizada en la corteza suprarrenal y se secreta a la sangre donde viaja unida a proteínas. El objetivo son las células P, en las cuales entra por difusión simple.

• En la respuesta temprana, los canales apicales de Na⁺ y K⁺ se mantienen abiertos por más tiempo. El aumento de Na⁺ intracelular provoca que la bomba Na⁺-K⁺-ATPasa aumente su actividad. En conclusión, hay reabsorción de sodio y expulsión de potasio.
• En la fase lenta hay síntesis e inserción de bombas Na⁺-K⁺-ATPasa en las membranas de las células epiteliales.

Hay que tener en cuenta que en la nefrona distal el agua no sigue al sodio sin la presencia de vasopresina. No ocurre lo mismo en el túbulo proximal.

3.2 La presión arterial baja estimula la secreción de aldosterona

Se estimula la secreción de aldosterona por: aumento de la concentración extracelular de K⁺ y disminución de presión arterial.

Una disminución de la tensión arterial termina liberando angiotensina II (ANG II). Es un componente del sistema renina-angiotensina. Todo comienza cuando las células granulares yuxtaglomerulares de las arteriolas aferentes secretan renina. La renina convierte el angiotensinógeno (inactivo) en angiotensina I. Esta, gracias a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) se convierte en ANG II. Los efectos de la ANG II son:

• Aumenta la secreción de vasopresina para conservar la volemia.
• Estimula la sed.
• Efecto vasoconstrictor muy potente.
• Activación de los receptores para ANG II en el centro del control cardiovascular para aumentar las señales simpáticas hacia el corazón y vasos sanguíneos. Esto provoca un aumento en el volumen minuto y vasoconstricción.
• Aumento de la reabsorción de Na⁺ en el túbulo proximal, lo que provoca mayor reabsorción de agua.

Combatir estos efectos ha sido útil para tratar la hipertensión:

• Inhibidores de la ECA: Bloquean la conversión de ANG I a ANG II. Tienen como efecto secundario el aumento de bradicinina, que produce tos.
• Bloqueantes de los receptores de angiotensina: Inhiben el efecto de la AGN II al unirse a los receptores AT₁.
• Inhibidores directos de la renina: Bloquean la producción de ANG I.

3.3 Los péptidos natriuréticos

El péptido natriurético atrial (ANP) es una hormona peptídica producida en células auriculares (corazón). El péptido natriurético cerebral (BNP) se produce en células ventriculares y algunas neuronas del cerebro.

El ANP se libera cuando el aumento en la volemia causa estiramiento auricular. Sus efectos son:

• A nivel sistémico causa excreción de Na⁺ y agua para disminuir la volemia.
• A nivel renal aumenta la TFG mediante dilatación de arteriolas aferentes y disminuye la reabsorción de Na⁺ en el conducto colector.
• Aumenta la excreción de Na⁺  y agua mediante la supresión de la liberación de renina, aldosterona y vasopresina.

Una función importante del BNP en urgencias es que se utiliza para distinguir la disnea causada por insuficiencia cardiaca a aquella causada por otros cuadros. El motivo es que se produce con la dilatación ventricular, algo común en la insuficiencia cardiaca.

Aminoácidos 2: Enlace peptídico

Se trata de un enlace por condensación entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino del siguiente. Por las características del enlace, sólo el grupo amino del primer aminoácido (amino terminal) y el grupo carboxilo del último (carboxilo terminal) tienen capacidad de ionización. Es importante conocer la carga de un polipéptido  a un determinado valor de pH porque permite predecir el tipo de interacciones que pueden darse.

1. Características estructurales

Estudios realizados por Linus Pauling y Robert Corey demostraros que el enlace peptídico tiene una estructura plana y rígida. El enlace tiene carácter de doble enlace que impide la rotación sobre su eje, debido a un fenómeno de resonancia de los electrones del grupo carbonilo.

La limitación de giro del enlace C-N hace que solo exista la configuración cis, si el átomo de H y el grupo carbonilo están en el mismo eje, y trans, con ambos átomos en posiciones alternas (más común). La rotación se permite en el carbono α, pero estará limitada por las cadenas laterales que no podrán chocar.

2. El enlace peptídico permite la formación de puentes de hidrógeno

Debido a la electronegatividad de los enlaces que componen el enlace peptídico, la molécula tiene carácter polar. Además, se pueden formar puentes de hidrógeno entre el grupo carbonilo y un hidrógeno. 

3. Péptidos de interés biológico

Por ejemplo la insulina, un péptido formado por dos cadenas unidas por puentes disulfuro que desempeña un papel importante en el metabolismo de los glúcidos. Se forma como una molécula de una única cadena (proinsulina) que se convierte en su forma activa mediante la hidrólisis de dos pequeños segmentos de dos aminoácidos.

La vasopresina y la oxitocina son dos péptidos de nueve aminoácidos con una secuencia semejante (sólo se diferencian en dos aminoácidos). Tienen puentes disulfuro entre Cys.

Aminoácidos 1: Introducción

Los aminoácidos se unen por enlace covalente formando largas cadenas que producen proteínas específicas. La disposición lineal de las proteínas constituye la secuencia primaria.

Aminoácidos

1. Características estructurales comunes

Tienen en común la existencia de un átomo de carbono (carbono α) al que se une un grupo carboxilo, un grupo amino y un átomo de hidrógeno. La cuarta valencia del carbono está unida a una cadena lateral diferente en cada aminoácido. La prolina es una excepción al tener una estructura cíclica.

Excepto la Gly, el carbono α tiene cuatro sustituyentes distintos, por lo que es un centro quiral. Por lo tanto existen enantiómeros que pueden ser D y L. Los aminoácidos que forman las proteínas sólo son L. Las formas D se pueden encontrar excepcionalmente en parte de la pared bacteriana.

2. Los aminoácidos se clasifican por las características de su cadena lateral

Las cadenas laterales pueden ser hidrófobas (apolar), polar sin carga o presentar carga a determinados pH.

3. Los aminoácidos presentan carácter ácido o básico

Los aminoácidos presentan un grupo amino de carácter básico (aceptor de protones) y un grupo carboxilo con carácter ácido (dador de protones). A pH fisiológico se encuentran en forma de ión dipolar. Este tipo de sustancias que pueden comportarse como ácidos y bases se conocen como sustancias anfóteras. El punto en el cual la carga neta de la molécula sea cero se conoce como punto isoeléctrico.

4. La carga eléctrica de los aminoácidos varia con el pH

Tomando como ejemplo la Gly, valores por debajo del pH del pK del grupo ácido (pK₁=2,34) domina la forma totalmente protonada con carga neta positiva. Por encima de este valor, empieza a aumentar el número de cargas que se encentran en ión dipolar hasta llegar al punto isoeléctrico. Por encima de este valor, el grupo NH³⁺ va perdiendo protones, hasta que predominará la forma con carga negativa (por encima de pK₂=9.6).

Los aminoácidos con cadenas laterales con grupos ionizables tienen curvas de titulación con tres valores de pK_a. Por tanto, los puntos isoeléctricos se calcularán como la media aritmética de los dos pK_a de los grupos ácidos o básicos.

5. Existen regiones pH en que los aminoácidos presentan poder tamponante

En las zonas próximas a los valores de pK_a de ambos grupos (COOH y NH³⁺) se necesita más cantidad de base (NaOH) para que se produzca un aumento de pH de la solución (ver anterior imagen). Este efecto se conoce como efecto tampón. Solo la His puede actuar a pH cercano al fisiológico. En la hemoglobina, los protones liberados durante el metabolismo se unen a un residuo de His evitando la disminución de pH, y cambiando además, su afinidad por el oxígeno.

6. Comportamiento ácido-base de las cadenas laterales

Ciertos aminoácidos (Lys, Arg, His, Asp, Glu, Cys y Tyr) poseen grupos funcionales con carácter ácido o básico. El estado ionizado va a depender del valor de su pK_a. A pH fisiológico, todos se encontrarán en su forma ácida excepto la His.

La importancia biológica de estos grupos radica en su posibilidad de participar en las reacciones enzimáticas mediantes dos procesos. En primer lugar, estos aminoácidos pueden participar como aceptores y dadores de protones. En segundo lugar, los ácidos pueden actuar como reactivos nucleofílicos y las bases como reactivos electrofílicos en reacciones de ruptura y formación de enlaces. 

7. Las propiedades de las cadenas laterales determinan las interacciones no covalentes

7.1  Hidrofobicidad

Muchos aminoácidos presentan una cadena lateral totalmente apolar, lo que provoca repulsión, plegándose así su estructura tridimensional formando un núcleo hidrofóbico. 

7.2 Fuerzas de Van der Waals

En las cadenas laterales de los aminoácidos apolares se pueden crear dipolos instantáneos. Así se establecen fuerzas de atracción intermoleculares muy débiles.

7.3 Formación de puentes de hidrógeno

Algunas cadenas puede actuar como donadoras o receptoras de hidrógeno.

7.4 Interacciones electrostáticas

Las cadenas laterales pueden estar ionizadas a determinados pH. Dos cadenas laterales de signos opuestos se atraerán, creando interacciones no covalentes (enlaces salinos).

8. Unión de elementos metálicos

La unión de cationes divalentes (Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺) y algunos metales de transición (Fr, Cu, Ni…) es bastante frecuente en muchas enzimas u otras proteínas como la hemoglobina. Estos metales se unen formando entidades de coordinación, que están compuestas por un átomo central (metal) que está unido a átomos denominados ligandos. En el grupo hemo, el Fe²⁺ establece cuatro enlaces con los átomos del N del anillo de porfrina. El quinto enlace se forma con el N del grupo imidazol de una histidina (His proximal). El sexto sólo se forma en presencia de O₂.

Los aminoácidos con cadenas laterales ionizables pueden establecer interacciones con elementos metálicos mediante interacciones no covalentes iónicas.

9. Las cadenas laterales pueden establecer enlaces covalentes

9.1 Formación de puentes disulfuro

Dos residuos de Cys pueden unirse covalentemente por enlace disulfuro mediante un proceso de oxidación. Pueden ser en la misma proteína (intracatenarios) o entre dos cadenas diferentes (intercatenarios).

Al requerir un ambiente oxidante no son comunes en el citosol (ambiente reductor). Sin embargo, si lo son en las proteínas extracelulares que son secretadas por la célula. La formación de estos enlaces se produce en el lumen del retículo endoplasmático.

Este tipo de enlace mantiene la estructura tridimensional de las proteínas. Es muy común en las inmunoglobulinas.

9.2 Fosforilación

Las cadenas laterales de Ser, Thr y Tyr pueden sufrir fosforilación por la unión de un grupo fosfato inorgánico a su grupo hidroxilo. Este proceso está catalizado por las quinasas y puede ser reversible por las fosfatasas.

La adición de un grupo fosfato con carga negativa, hace que se produzcan cambios conformacionales, lo que afecta directamente en la actividad. Puede inactivarla o activarla.

9.3 glucosilación

Los glúcidos se pueden unir de forma covalente a las proteínas mediante la formación de un enlace O-glucosídico o N-glucosídico.

10. La estereoquímica de las cadenas laterales es fundamental para comprender la estructura tridimensional de las proteínas

Las características químicas, geometría y distribución espacial de los enlaces de átomos que forman las cadenas laterales, van a tener importancia para determinar el plegamiento de las proteínas y sus interacciones con otras moléculas.

11. Modificaciones químicas de los aminoácidos en las proteínas

Existen aminoácidos que sufren modificaciones después de estar incorporados en la cadena polipeptidica. Ejemplos son la 4-hidroxiprolina y la 5-hidroxilisina, que se encuentran en la molécula de colágeno (adicción de grupo hidroxilo). Existen cambios más complejos como la formación de desmosina en la elastina.

Algunos aminoácidos de las proteínas que forman complejos con los ácidos nucleicos (histonas) pueden tener grupos metilo, acetilo o fosfato específicos.

Otro ejemplo es el ácido ϒ-carboxiglutámico, que se encuentra la protrombina, una de las proteínas que intervienen en la coagulación de la sangre.

12. Aminoácidos no presentes en las proteínas

Es frecuente que algunos derivados de aminoácidos funcionen como mensajeros químicos. Por ejemplo GABA (ácido ϒ-aminobutírico), que se produce por la descarboxilación del glutamato. Es un neurotransmisor con función inhibitoria, y es un blanco frecuente en fármacos que reducen la ansiedad como los barbitúricos (en desuso).Otro ejemplo es la dopamina, derivado de la Tyr y un neurotransmisor relacionado con la enfermedad de Parkinson (descenso de dopamina).

Alzheimer: Clínica, patología y tratamiento

El Alzheimer es la causa más frecuente de demencia en el anciano. Cursa con pérdida gradual de memoria episódica, que es seguida de demencia de progresión lenta durante años. En imágenes cerebrales se observa atrofia en la parte temporal de los lóbulos temporales, que se extiende, con el tiempo, a las partes lateral y medial de los lóbulos parietales y temporales y a la parte lateral de la corteza frontal.

En el examen microscópico hay placas neutríficas (o placas seniles, placas amiloides), que contienen β-amiloide, marañas neurofibrilares (formadas por filamentos tau) y acumulación de β-amiloide, en las paredes de los vasos sanguíneos de la corteza, y leptomeninges (aracnoides y piamadre).

Los factores de riesgo más importantes son la edad avanzada y antecedentes familiares. Una curiosidad es que la diabetes aumenta tres veces el riesgo de padecerlo.

1. Manifestaciones clínicas

Comienza con alteración de la memoria y evoluciona a deficiencias del lenguaje y visuoespaciales.

En etapas tempranas la pérdida de memoria puede pasar inadvertida. Nuevos datos sugieren que las convulsiones parciales anuncian Alzheimer incluso antes de que ocurra la demencia. Poco a poco, los problemas cognitivos empiezan a interferir en las actividades diarias. Algunos pacientes no son conscientes de estas dificultades (anosognosia), pero la mayoría sí las perciben. Con el tiempo, los pacientes se pierden cuando salen a caminar.

En etapas intermedias la persona ya no puede trabajar, se pierde y confunde con facilidad y necesita supervisión diaria. Surge la apraxia y algo tan común, como la lectura del reloj, se dificulta.

En etapas avanzadas hay ideas delirantes poco frecuentes (robo, infidelidad…). En el 10% de los casos aparece síndrome de Capgras y creen que su cuidador fue sustituido por un impostor. Puede aparecer desinhibición y hay alteración de los patrones vigilia-sueño.

En etapas finales se vuelven rígidos, mudos, incontinentes y necesitan ayuda para todo. La muerte puede ocurrir por desnutrición, infecciones secundarias, embolia pulmonar, cardiopatía o, la más común, aspiración.

2. Diagnóstico diferencial

Se deben descartar otras causas de demencia por estudios de neuroimagen. La tomografía computerizada y la imagen por resonancia magnética pueden ser normales en la fase temprana, pero descartan otros trastornos como las neoplasias, demencia vascular, hidrocefalia… La tomografía por emisión de positrones puede servir para detectar la presencia de amiloide fibrilar en el encéfalo.

3. Patología

En la necropsia se observa degeneración en el lóbulo temporal medial. Bajo el microscopio se observan placas seniles y marañas neurofibrilares. Estas lesiones se acumulan en pequeñas cantidades en un envejecimiento normal, pero en el Alzheimer se acumulan de modo muy elevado. Una mayor polimerización amiloide y formación de fibrillas genera las placas seniles.

La acumulación de β-amiloide en las arteriolas cerebrales se conoce como angiopatía amiloide.

4. Consideraciones genéticas

En familias con antecedentes se han encontrado genes causantes de esta patología: presenilinas. Las mutaciones de este gen causan Alzheimer a edades tempranas (<60 años).

Otro gen, Apo ε participa en la patogenia, en especial el alelo Apo ε4. A pesar de poder detectarse, no se recomienda para la predicción, ya que no siempre es necesario para el Alzheimer y no todos los que lo tienen sufren esta patología.

5. Tratamiento

No tiene cura. El tratamiento se centra en la mejora a largo plazo de los problemas de conducta y neurológicos relacionados.

En etapas iniciales el uso de cuadernos y recordatorios visibles (en puertas…) son de gran ayuda.

Los fármacos utilizados son el donepezilo, rivastigmina y la galantamina, inhibidores de colinesterasas que aumentan la concentración de acetilcolina en el cerebro. Otro fármaco utilizado es la memantina, que actúa bloqueando los receptores N-metil-D-aspartato glutamato hiperestimulados.

En caso de depresión se utilizan inhibidores de la recaptación de serotonina. Para las convulsiones el levetiracetam y para los síntomas neuropsiquiátricos la risperidona, quetiapina y olanzapina. Estos últimos fármacos deben usarse con cautela en ancianos con demencia.

Hay que evitar el uso de compuestos con efectos anticolinérgicos potentes, como la difenhidramina y la oxibutinina.

Lesión renal aguda 3: Complicaciones, tratamiento y medidas de sostén

3. Complicaciones

3.1 Uremia

El propio nitrógeno ureico sanguíneo plantear poca toxicidad en concentraciones menores de 100 mg/100 mL. En concentraciones mayores pueden surgir cambios del estado mental y complicaciones hemorrágicas.

3.2 Hipervolemia e hipovolemia

Los resultados de la expansión del volumen extracelular pueden ser aumento de peso, edema en zonas declives, mayor presión venosa yugular y edema pulmonar.

3.3 Hiponatremia

La administración excesiva de soluciones hipotónicas de cristaloides o isotónicas glucosadas puede ocasionar hipoosmolaridad e hiponatremia, las cuales si son graves originan anomalías neurológicas incluidas las convulsiones.

3.4 Hiperpotasemia

Es la complicación más temible. Es de grado intenso en la rabdomiólisis, la hemólisis y el síndrome de lisis tumoral por liberación del potasio del interior de las células lesionadas. El potasio altera el potencial de membrana de células y tejidos cardiacos y neuromusculares. La debilidad muscular puede ser una manifestación. Si no se corrige culmina en arritmias.

3.5 Acidosis

La acidosis metabólica que suele acompañarse de incremento del desequilibrio aniónico es frecuente en lesión renal aguda.

3.6 Hiperfosfatemia e hipocalcemia

La lesión renal aguda puede ocasionar hiperfosfatemia en sujetos con una intensa catabólica por rabdomiólisis, hemólisis o síndrome de lisis tumoral. El depósito metastásico de fosfato de calcio puede causar hipocalcemia. La hipocalcemia relacionada con lesión renal aguda también puede ser resultado de los trastornos en el eje de vitamina D-hormona paratiroidea-factor 23 de crecimiento de fibroblastos. La hipocalcemia origina calambres, convulsiones y, en el EKG, prolongación del intervalo QT.

3.7 Hemorragias

Las complicaciones hematológicas de lesión renal comprenden anemia y hemorragia. Los efectos hematológicos directos de la uremia incluye disminución de la eritropoyesis y disfunción plaquetaria.

3.8 Infecciones

Constituye un factor desencadenante frecuente de lesión renal, pero también son una complicación.

3.9 Complicaciones cardiacas

Son arritmias, pericarditis y derrame pericárdico.

3.10 Desnutrición

La lesión renal aguda es un cuadro hipercatabólico grave, y por tanto, una complicación grave es la desnutrición.

4. Tratamiento

4.1 Hiperazonemia prerenal

Obliga a optimizar la perfusión por riñones. La composición de los líquidos de sustitución debe centrarse en el tipo de líquidos perdidos. La pérdida aguda y grave de sangre debe ser tratada con concentrados eritrocíticos. Se recurrirá en casos de hemorragia menos grave o pérdida del plasma en el caso de quemaduras y pancreatitis a soluciones isotónicas de cristaloides, de coloides o de ambos. Las soluciones de hidroxietilalmidón están contraindicadas. La administración excesiva de cloro en solución salina a 0.9% puede ocasionar acidosis metabólica hiperclorémica. Deben administrarse soluciones que contengan bicarbonato si hay preocupación de que surja acidosis metabólica.

Para llevar a nivel óptimo la función cardíaca se emplean inotrópicos, sustancias que disminuyan la precarga y la postcarga, fármacos antiarrítmicos y dispositivos mecánicos como bombeo con globo intraaórtico.

4.2 Cirrosis y síndrome hepatorrenal

La administración volumétrica excesiva puede empeorar la ascitis y deteriora la función pulmonar en el marco del síndrome hepatorrenal. Por medio del cultivo de líquido ascítico se descartada la posibilidad de peritonitis. La albúmina puede evitar lesión renal aguda en sujetos tratados con antibióticos contra la peritonitis bacteriana espontánea. Entre los tratamientos temporales del síndrome hepatorrenal tenemos la administración de terlipresina (análogo de vasopresina), combinaciones de octreótido (análogo somatostatínico) con midodrina (agonista adrenérgico alfa1) y norepinefrina, en combinación con albúmina intravenosa (25-50 g al día con máximo de 100).

4.3 Lesión renal aguda intrínseca

Se han estudiado algunos fármacos, pero no brindado beneficio.

La lesión renal aguda por glomerulonefritis o vasculitis aguda puede mejorar con inmunodepresores o plasmaféresis. La nefritis intersticial alérgica por fármacos obliga a interrumpir el medicamento. La lesión renal aguda causada por esclerodermia, debe ser tratada con IECA. PTT-síndrome urémico hemolítico (PTT-SUH) debe tratarse con plasmaféresis.

La sustitución volumétrica temprana es indispensable en sujetos con rabdomiólisis. No se cuenta con tratamiento específico contra lesión renal aguda establecida en la rabdomiólisis, salvo la diálisis en casos graves.

4.4 Lesión renal aguda posrenal

La identificación de la corrección inmediata de la obstrucción puede ser mediante nefrostomía o una endoprótesis.

5. Medidas de sostén

5.1 Administración de líquidos

Es necesario restringir la administración de líquidos y Na, y utilizar diuréticos para incrementar la tasa de flujo urinario.

Los diuréticos pueden ayudar a evitar la necesidad de diálisis en algunos casos. En situaciones graves la furosemida en inyección en bolo (200mg) seguida de venoclisis (10-40 mg/h).

5.2 Anomalías de electrolitos y acido-básicas

La acidosis metabólica no se trata salvo que sea grave (pH < 7.20 y nivel de bicarbonato sérico <15 mmol/L). Es importante que la corrección no sea excesiva, por la posibilidad de alcalosis metabólica, hipocalcemia, hipopotasemia y sobrecarga volumétrica. La hiperfosfatemia es frecuente en lesión renal aguda y puede ser tratada si se limita la absorción intestinal de fosfato (acetato de calcio, sevelamer o hidróxido de aluminio). La hipocalcemia no suele necesitar tratamiento a menos que haya síntomas. Cuando hay hipoalbuminemia, debe vigilarse el Ca ionizado, no el Ca total.

5.3 Desnutrición

La nutrición inadecuada puede ocasionar cetoacidosis por inanición y catabólica proteínica. La nutrición excesiva puede aumentar la generación de nitrógeno residual y agravar la hiperazoemia. El consumo de proteína es de: 0.8 a 1.0 g/kg al día en lesión renal aguda no catabólica sin necesidad de diálisis; 1.0 a 1.5 g/Kg en pacientes con diálisis; y hasta un máximo de 1.7 al día si el metabolismo es hipercatabólico. Los oligoelementos y las vitaminas hidrosolubles también deben completarse en tratamientos con diálisis.

5.4 Anemia

No mejora con la estimulación de la eritropoyesis. La hemorragia por uremia puede mejorar con la desmopresina o los estrógenos. Se necesita la profilaxis de trastornos gastrointestinales, y para ello se utilizan IBP o antagonistas de los receptores histamínicos H2. La profilaxis de tromboembolia se realiza con heparina de bajo peso molecular y los inhibidores de factor Xa.

5.5 Indicaciones y modalidades de diálisis

Está indicada si con las medidas médicas no se controla la sobrecarga volumétrica, la hiperpotasemia, la acidosis, en el caso de la ingestión de algunos tóxicos y si surgen complicaciones graves de la uremia. El comienzo de la diálisis si se rebasa un Valor de 100mg/100mL de nitrógeno ureico sanguíneo.

Lesión renal aguda 2: Valoración diagnóstica

2. Valoración diagnóstica

Es posible deducir que hay lesión renal aguda por el incremento de la concentración de creatina sérica. Hay un aumento de 0.3 mg/100 mL en 48 horas o disminución del volumen de orina a 0.5 mL/Kg de peso por hora. Es importante diferenciar entre la lesión renal aguda y las nefropatías crónicas. Es posible obtener datos de estudios radiológicos (riñones pequeños y contraídos o signos de osteodistrofia renal) o de estudios de laboratorio como la anemia normocítica o el hiperparatiroidismo secundario con hiperfosfatemia o hipocalcemia. El incremento importante y persistente de la concentración de creatina sérica en estudios de sangre seriados es una prueba indiscutible de lesión renal aguda.

2.1 Anamnesis exploración física

Habrá que sospechar hiperazoemia pre-renal si la persona presenta vómitos, diarrea, glucosuria que originó poliuria y el consumo de fármacos que incluye diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, IECA y ARA II. Hipotensión ortostática, taquicardia, turgencia cutánea y así como sequedad de las mucosas son elementos que se identifican en la hiperazoemia renal. El antecedente de enfermedad de próstata, nefrolitiasis, un cáncer pélvico o para-aórtico sugeriría la posibilidad de lesión renal aguda pos-renal. El dolor de tipo cólico en el flanco que irradia a la ingle sugiere obstrucción aguda de uréteres. En la afectación de la próstata se observan nicturia, polaquiuria o dificultad para comenzar la micción. La sensación de plétora abdominal y el dolor suprapúbico acompañan a veces a la nefromegalia. Para el diagnóstico definitivo utilizar métodos radiológicos. Hay que ajustar la dosis de los fármacos administrados. Las reacciones a diversos medicamentos pueden culminar en nefritis intersticial alérgica. La lesión renal aguda acompañada de púrpura palpable, hemorragia pulmonar o sinusitis, plantea la posibilidad de vasculitis sistémica, con glomerulonefritis.

2.2 Signos en orina

Anuria es poco común salvo en obstrucción, choque séptico, isquemia grave o glomerulonefritis. Hay disminución en diuresis en lesión grave. La diuresis persistente se observa en la diabetes insípida nefrógena que es característica de la obstrucción vieja de vías urinarias, de enfermedad tubulointersticial o de la nefrotoxicidad. La orina roja o parda puede surgir como hematuria manifiesta o sin ella, si el color persiste en la capa sobrenadante después de centrifugación habrá que sospechar de nefropatía por pigmento (por rabdomiólisis o hemolisis).

Si no hay proteinuria preexistente por nefropatía crónica, la lesión renal aguda derivada de isquemia por nefrotóxicos causa proteinuria leve. La proteinuria de mayor intensidad sugiere daño de la barrera de ultrafiltración glomerular o la excreción de cadenas ligeras (no es detectado con las tiras corrientes se debe recurrir a inmunoelectroforesis). La hiperazoemia pre-renal puede presentarse con cilindros hialinos. La lesión renal aguda pos-renal también puede manifestar hematuria y piuria. Detectar cristales de oxalato denota signos de toxicidad por etilenglicol. En el síndrome de lisis tumoral a veces se detectan abundantes cristales de ácido úrico.  

2.3 Datos de los estudios de sangre

La hiperazoemia pre-renal origina incrementos menores de creatina, que vuelven a nivel basal cuando hay mejoría del estado hemodinámico. La anemia es frecuente en lesión renal aguda. La anemia intensa sin que exista hemorragia puede indicar la presencia de hemólisis, mieloma múltiple o microangiopatía trombotica.

La lesión renal aguda a menudo ocasiona hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. Sin embargo, la hiperfosfatemia importante, junto con la hipocalcemia, sugiere rabdomiólisis o el síndrome de lisis tumoral. En la rabdomiólisis aumenta la creatina fosfocinasa y acido úrico sérico, sin embargo, en el síndrome de lisis tumoral las concentraciones de creatina cinasa son normales y al aumento extraordinario del nivel de acido úrico sérico.

2.4 Índices de insuficiencia renal

La hiperazoemia puede ocasionar un incremento desproporcionado de nitrógeno ureico sanguíneo. Otras causas de un incremento desproporcionado pueden ser hemorragia de tubo digestivo alto, hiperalimentación, mayor catabolia hística y glucocorticoides.

La excreción fraccionada de Na en hiperazoemia prerenal puede estar por debajo del 1%, en individuos como nefropatía crónica por encima del 1%. También en lesión renal aguda de origen isquémico  la cifra suele rebasar el 1%, y ello se debe al daño tubular y la incapacidad resultante para reabsorber Na.

2.5 Valoración radiológica

Se pueden realizar con ecografía renal o tomografía computarizada para buscar obstrucción. Si a pesar de ser negativa persiste un alto índice de sospecha se realiza la pielografía anterógrada o retrógrada. La nefromegalia sugiere la posibilidad de nefropatía diabética, nefropatía por VIH, enfermedades infiltrantes o, en ocasiones, nefritis intersticial aguda. No realizar resonancia magnética con fármacos de contraste a base de gadolinio.

2.6 Biopsia de riñón

Habrá que pensar en glomerulonefritis, vasculitis, nefritis intersticial, riñón con mieloma, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), síndrome urémico hemolítico y disfunción del aloinjerto.

2.7 Biomarcadores nuevos

La molécula-1 de lesión renal (KIM-1) es expresada en forma abundante en células de la porción proximal del túbulo, lesionadas por isquemia por nefrotoxinas como el cisplatino.

La lipocalina vinculada con la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) (lipocalina-2) es una proteína que puede tener efectos histoprotectores en el tubo proximal. Después de inflamación y de lesión renal aumenta de manera extraordinaria la cantidad de lipocalina-2 y se detecta en el plasma y en la orina.

Otros posibles biomarcadores de lesión renal aguda son la interleucina 18 que puede mediar la lesión tubular proximal isquémica.

Enlace O-glucosídico

El enlace O-glucosídico es un enlace covalente que se produce entre dos monosacáridos. Se forma entre el grupo hidroxilo (alcohol) del carbono anomérico de un monosacárido y el grupo hidroxilo de otro monosacárido, pudiendo este ser el carbono anomérico o no. Es decir, se forma un grupo acetal a partir de la reacción de un grupo hemiacetal/hemicetal y un grupo alcohol.  En este proceso se produce la liberación de una molécula de agua, por lo que es un enlace por condensación. El compuesto resultante pasa a llamarse glucósido.

Que el disacárido resultante tenga poder reductor o no, depende de si tiene libre un carbono anomérico. La presencia de un carbono anomérico libre (enlace monocarbonílico) dará a la molécula poder reductor, mientras que sino está libre (enlace dicarbonílico) no tendrá poder reductor. El extremo de la cadena que contiene el carbono anomérico libre se conoce como extremo reductor.

¿Cómo se nombran los disacáridos?

Existen ciertas reglas para nombrarlos:

• El enlace es α o β dependiendo de la configuración del primer monosacárido (izquierda).
• Se nombra el monosacárido no reductor (izquierda). Se inserta el infijo “-furan-” en anillo de 5 lados y “-piran-” en anillo de 6 lados.  Se inserta el sufijo “-osil”.
• Ahora se señalan los dos átomos de carbono unidos por el enlace glucosídico. Se indican entre paréntesis y los números se conectan con una flecha. Ej: (1à4)
• Se nombra el segundo monosacárido (que puede ser reductor o no) usando el infijo correspondiente. Los sufijos que debes utilizar son: “-ósido” en enlace dicarbonílico y “osa” en enlace monocarbonílico.

Por ejemplo, la maltosa es: 

α-D-glucopiranosil-(1à4)-D-glucopiranosa

Atención a la sacarosa: 

β-D-fructofuranosil-(2à1)-α-D-glucopiranósido o α-D-glucopiranosil-(1à2)- β-D-fructofuranósido

Ambos monosacáridos tienen su carbono anomérico unido, por lo que en ambos casos se debe especificar si es α o β.

Infección por virus Epstein-Barr (Mononucleosis)

El virus Epstein-Barr es el agente causal de la mononucleosis infecciosa, que se caracteriza por fiebre, faringitis, adenopatías y linfocitosis atípica. La mononucleosis también se asocia con ciertos tumores como el carcinoma nasofaríngeo o el linfoma de Burkitt. Este virus pertenece a la familia de Herpesvirus.

El contagio se produce mediante las secreciones bucales (por besos), pero también se han encontrado casos por transfusión sanguínea o trasplante de médula ósea.

1. Patogenia

El virus infecta el epitelio de la bucofaringe y de las glándulas salivales y luego se disemina por la circulación sanguínea. Hay descenso de linfocitos  T CD4+ y aumento de linfocitos T CD8+. Hay que decir que el reservorio del virus se encuentra en los linfocitos B de memoria. En la fase inicial de la infección, los linfocitos T supresores, los citolíticos y los T citotóxicos son los que controlan la proliferación de linfocitos B infectados.

2. Manifestaciones clínicas

La mayor parte de los niños y lactantes tienen infecciones asintomáticas o con una leve faringitis. Sin embargo, el 75% de los adolescentes con infección desarrollan mononucleosis. El periodo prodrómico (incubación de 4 a 6 semanas) con fatiga y malestar general puede preceder a la fiebre, adenopatías y faringitis. Estas dos últimas manifestaciones predominan durante las dos primeras semanas, pero durante la segunda y tercera puede aparecer esplenomegalia. En el 5% de los casos aparece exantema morbiliforme o papuloso en brazos y tronco.

Los síntomas suelen durar de 2 a 4 semanas, pero cerca del 10% de los pacientes presentan fatiga durante más de 6 meses.

3. Datos de laboratorio

Hay elevación en leucocitos en la segunda o tercera semana y alteración en la función hepática con elevación de aminotransferasas y de fosfatasa alcalina. El 40% tendrán elevación en la concentración sérica de bilirrubina.

4. Complicaciones

La mayoría de los casos tienen curación espontánea, pero puede haber complicaciones en el SNC (meningitis, encefalitis, ataxia cerebelosa, hemiplejia aguda…), rotura esplénica (<0,5% casos), obstrucción de vías aéreas altas (por hipertrofia del tejido linfoide) o sobreinfección bacteriana.

En el 2% de los casos aparece anemia hemolítica autoinmunitaria. Otras complicaciones son hepatitis, miocarditis, pericarditis, neumonía con derrame pleural…

5. Otras enfermedades por el virus Epstein-Barr

Se ha relacionado este virus con la enfermedad linfoproliferativa en pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida, debido a que los linfocitos B infectados proliferan e infiltran los ganglios linfáticos y múltiples órganos.

También se ha relacionado con neoplasias malignas como el linfoma de Burkitt (15% de los casos son por este virus), carcinoma nasofaríngeo anaplásico y enfermedad de Hodgkin.

6. Diagnóstico

Se utiliza la prueba heterófila (detecta anticuerpos), pero hay que tener en cuenta que estos anticuerpos no suelen ser detectables en niños menores de 5 años ni en ancianos. Otro marcador que se utiliza es el anticuerpo IgM frente al antígeno de cápside viral.

Otros estudios de detección de ADN, ARN o proteínas del virus han sido útiles para relacionar este microorganismo con neoplasias malignas.

Debes saber que cerca del 10% de las mononucleosis se deben al Citomegalovirus, que causa mononucleosis heterófila-negativa.

7. Tratamiento

Va enfocado a medidas de sostén, con reposo y analgesia. Se debe evitar ejercicio físico excesivo durante el primer mes, por riesgo de rotura esplénica.

La prednisona se utiliza para la prevención de la obstrucción de la vía aérea en pacientes con hipertrofia de amígdalas grave o para la anemia hemolítica autoinmune.

El aciclovir no ha tenido un impacto significativo, mientras que el tratamiento dirigido a reducir la inmunosupresión (con anticuerpos contra CD20 (rituximab)) ha sido efectivo en algunos casos.

En cuanto a la prevención, una vacuna dirigida contra la principal proteína del virus ha reducido la frecuencia de mononucleosis, pero no de infección asintomática.

Lesión renal aguda 1: Etiología y fisiopatología

Por costumbre se han dividido las causas de lesión renal aguda en tres categorías generales: hiperazoemia prerrenal (1.), enfermedad intrínsica del parénquima renal (2.) y obstrucción posrenal (3.).

*Entre paréntesis se incluye la división del resumen.

1. Hiperazoemia prerrenal

Es la forma más común de lesión renal aguda (LRA). Hay incremento de la concentración de creatinina sérica o de nitrógeno ureico sanguíneo, por el flujo plasmático renal insuficiente y por la presión hidrostática intraglomerular que no basta para apoyar la filtración glomerular normal. Los cuadros clínicos más frecuentes que se acompañan de LRA son hipovolemia y disminución del gasto cardíaco.  Lapsos largos de hiperazoemia causan daño isquémico denominado necrosis tubular aguda. Hay cambios fisiológicos compensadores.

Como respuesta al descenso de volumen circulante eficaz o gasto cardíaco, hay constricción de vasos renales y resorción de Na⁺ y agua para conservar la presión arterial e incrementar el volumen intramuscular y así conservar la perfusión a los vasos cerebrales y coronarios. Los mediadores son la angiotensina II, noradrenalina y vasopresina. La biosíntesis intrarrenal de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE y prostaciclina), calicreína, cinina y posiblemente óxido nítrico, también intensifican la respuesta a la tensión baja de perfusión renal, para conservar la perfusión glomerular. Estos mecanismos tienen un límite de capacidad en un entorno de hipotensión sistémica ya que, valores por debajo de 80mmHg dejan anulada la auto-regulación.

La aterosclerosis, la hipertensión prolongada y la senectud culminan en hialinosis e hiperplasia de la mioíntima, lo que ocasiona estenosis estructural de las arteriolas intrarrenales y una menor capacidad de dilatación de los vasos renales aferentes. Los IECA y los ARA II limitan la constricción de los vasos eferentes, que es necesaria para conservar la tasa de filtrado glomerular. Los AINEs + IECA o ARA II conllevan un riesgo muy alto para hiperazoemia prerrenal.

Muchas personas con cirrosis hepática avanzada muestran un perfil hemodinámico peculiar que se asemeja al de la hiperazonemia prerrenal a pesar de que su volumen corporal total muestre sobrecarga. La LRA puede ser una complicación de esta situación por agotamiento volumétrico y peritonitis bacteriana espontánea.

2. LRA intrínseca

Las causas más frecuentes son septicemia (2.1), isquemia (2.2) y nefrotoxinas (2.3) (endógenas y exógenas). En muchos casos la hiperazoemia evoluciona y llega a daño tubular (necrosis tubular aguda).

2.1 Lesión por septicemia

En ocasiones se produce una disminución de la filtración glomerular por una septicemia. Es posible que los mecanismos que operen sea el exceso de dilatación de la arteriola eferente o vasoconstricción renal por la activación del sistema nervioso simpático, el sistema de renina-angiotensina-aldosterona, vasopresina y endotelina. La septicemia puede ocasionar daño endotelial que origina trombosis microvascular, activación de especies reactivas de oxígeno y, adhesión y migración leucocítica. Todos estos factores pueden dañar las células tubulares.

2.2 Lesión por isquemia

Los riñones sanos reciben el 20% del gasto cardiaco y explican el 10% del consumo de oxígeno, con una masa del 0.5%. Los riñones también tienen de una de las regiones más hipóxicas  del organismo, que es la médula renal. La porción externa de dicha capa es muy vulnerable al daño isquémico, por la arquitectura de los vasos sanguíneos que aportan oxígeno. A nivel clínico, la LRA suele surgir cuando aparece isquemia en una situación en la cual los riñones ya están algo “desgastados” (como el caso de una nefropatía crónica o ancianidad) o coexisten factores como la septicemia, fármacos vasoactivos o nefrotóxicos, rabdomiólisis y estados de inflamación sistémica, que aparecen en casos de quemaduras y pancreatitis.

2.2.1 LRA en el post-operatorio

Aparece en operaciones con hemorragias importantes e hipotensión transoperatoria. El uso de nefrotóxicos, como los medios de contrastes yodados para estudios de imagen del corazón antes de la cirugía puede agravar el riesgo de que surja lesión renal. En cuanto a la circulación extrapulmonar de larga duración, es un factor de riesgo para lesión renal. Además del daño isquémico por la hipoperfusión prolongada, la circulación extracorpórea puede ocasionar lesión renal por mecanismos que incluye activación de leucocitos y procesos inflamatorios por pigmentos y daño aórtico con ateroémbolos resultantes.

2.2.2 Quemaduras y pancreatitis aguda

Las pérdidas extensas de líquidos en su paso a los compartimentos extravasculares del cuerpo son muy frecuentes en casos de quemaduras graves y pancreatitis aguda. Además de la hipovolemia intensa que origina disminución del gasto cardiaco e intensificación de la activación neurohormonal, las quemaduras y la pancreatitis aguda originan inflamación no regulada y un mayor riesgo de septicemia y de lesión pulmonar aguda, cuadros que pueden facilitar la aparición y la evolución de LRA. Las personas a quienes administran líquidos en forma masiva por traumatismos, quemaduras y pancreatitis aguda también terminan por mostrar el síndrome del compartimiento abdominal en que las presiones intraabdominales extraordinariamente grandes, que suele rebasar 20 mmHg, comprimen la vena renal y disminuyen la filtración glomerular.

2.2.3 Enfermedades de vasos finos que culminan en isquemia

Las causas de LRA en este campo son las microangiopatías trombóticas [síndrome de anticuerpos contra fosfolípidos, nefritis postradiación, nefroesclerosis maligna y púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico (TTP-HUS)], esclerodermia y enfermedad ateroembólica. Entre las enfermedades de vasos de gran calibre que acompañan a la LRA, están disección de arteria renal, tromboembolia, trombosis y compresión o trombosis de la vena renal.

2.3 LRA por nefrotoxinas

El riñón tiene una susceptibilidad muy alta a la toxicidad por la perfusión sanguínea. La hipoalbuminemia también agrava el riesgo de que surjan algunas formas de lesión renal, causada por las concentraciones mayores del fármaco libre en la circulación.

2.3.1 Medios de contraste

Los medios de contraste agravan de manera extraordinaria una nefropatía crónica, en particular la de origen diabético. La evolución clínica más frecuente de la nefropatía por medio de contraste se caracteriza por incremento del nivel de depuración de creatina y comienza 24 a 48 horas después de la exposición. La nefropatía por medio de contraste aparece cuando se combinan varios factores:

1. Hipoxia en la capa externa de la médula renal por perturbaciones en microcirculación renal y oclusión de vasos finos.
2. Daño citotóxico o generación de radicales de oxígeno libre, en particular cuando aumenta mucho la concentración del fármaco de contraste dentro del túbulo.
3. Obstrucción tubular transitoria con precipitación de medios de contraste.

2.3.2 Antibióticos

Los aminoglucósidos y la anfotericina B causan necrosis tubular. Los aminoglucósidos se filtran libremente a través de glomérulo y luego se acumulan en el interior de la corteza renal, sitio en que sus concentraciones pueden rebasar enormemente las del plasma (un signo frecuente es la hipomagnesemia). Entre las manifestaciones clínicas de la nefrotoxicidad por anfotericina B están poliuria, hipomagnesemia, hipocalcemia y acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico. El aciclovir se precipita en los túbulos. La LRA como consecuencia de nefritis intersticial aguda surge a veces como consecuencia ante el uso de algunos antibióticos como penicilinas, cefalosporinas, quinolonas, sulfonamidas y rifampicina.

2.3.3 Quimioterapeuticos

El cisplatino y el carboplatino se acumulan en zona proximal de los túbulos y causa necrosis y apoptosis. La hidratación intensiva ha disminuido la incidencia de nefrotoxicidad por estos medicamentos. La ifosfamida puede ocasionar síndrome de Fanconi.

2.3.4 Ingestión de productos tóxicos

El etilenglicol está presente en el anticongelante y produce lesión tubular directa.

2.3.5 Toxinas endógenas

La lesión renal aguda puede ser causada por diversos compuestos endógenos como mioglobina, hemoglobina, acido úrico y cadenas ligeras de mieloma. La mioglobina surge durante la hemólisis masiva que culmina en la nefropatía por pigmento. La rabdomiólisis puede ser consecuencia de aplastamiento traumático, de isquemia muscular, ejercicio excesivo, insolación o hipertermia maligna, infecciones o metabolopatías. En el síndrome de lisis tumoral aparece liberación masiva de acido úrico, hiperpotasemia e hiperfosfatemia.

3. LRA de tipo posrenal

Aparece cuando el bloqueo agudo, parcial o total de la corriente de orina. La obstrucción del cuello de la vejiga es una causa frecuente de lesión renal aguda y puede ser causada por trastornos de la próstata, vejiga neurógena o administración de anticolinérgicos. La obstrucción de uréteres surge por un bloqueo intraluminal, infiltración de la pared de los uréteres o compresión externa. El incremento de las presiones intratubulares provoca una respuesta fisiológica. Hay constricción de vasos intrarrenales que surge por la generación de angiotensina II, tromboxanos A2 y vasopresina, por lo tanto hay una disminución de la filtración glomerular.