1. Eventos tempranos en la infección por VIH
La
barrera mucosa es eficaz para limitar el avance del VIH, pero puede atravesarla
utilizando transporte en células de Langerhans. Después, el virus busca los
blancos susceptibles, que sobre todo son linfocitos T CD4+, para posteriormente
comenzar la replicación en las células linfoides de la mucosa y submucosa.
Durante varios días no es posible detectar la enfermedad, es decir, está en
fase de eclipse.
2. Establecimiento de la infección crónica y persistente
2.1 Evasión del sistema inmune
Existen
varios mecanismos por los cuales el virus evita al sistema inmune:
- Establecimiento de un nivel alto de replicación, que da como resultado muchas mutaciones. Los mutantes pueden escapar al control de los linfocitos T citolíticos CD8+.
- Agotamiento de los LT citolíticos CD8+.
- Regulación negativa de moléculas HLA clase I sobre la superficie de las células infectadas, que da como resultado la pérdida de la capacidad de reconocimiento y la destrucción de las células infectadas por los LTC CD8+.
- El principal objetivo de los anticuerpos son las proteínas gp120 y gp41 (vistas en anterior entrada). Para evitar que sean reconocidas el virus emplea tres mecanismos:
- Gran variedad en la secuencia primaria de la envoltura.
- Glucosilación de la envoltura.
- Ocultamiento conformacional de los epítopos de neutralización.
- Secuestro de las células infectadas hacia el SNC, lugar con privilegios inmunitarios.
- Reserva de células en estado de infección latente, que no pueden ser eliminadas por los LTC CD8+. Las células infectadas son LT CD4+ que se han intentado eliminar en varios estudios, pero no se ha logrado nada.
Debes
saber que la replicación, en estados avanzados de enfermedad, se produce
principalmente en el tejido linfoide y no en la sangre. Los pacientes presentan
adenopatías linfáticas que reflejan
la activación celular y la respuesta inmunitaria del tejido linfoide frente al
virus.
3. Enfermedad avanzada
En
pacientes en los cuales el tratamiento no ha controlado bien la enfermedad, hay
descenso de LT CD4+ de forma grave (<200 células/ µL) y la persona
se vuelve muy vulnerable a las infecciones oportunistas.
Por
suerte, a día de hoy, una persona que se infecte a los 20 años podrá vivir al
menos hasta los 50 años; antes la esperanza de vida era de 26 semanas.
4. Activación inmunitaria y patogenia
La
activación inmunitaria y la inflamación en personas con VIH contribuye a: 1)
mayor replicación de VIH, 2) inducción de la disfunción inmunitaria, 3) mayor
incidencia de trastornos crónicos relacionados con la activación inmunitaria
persistente y la inflamación.
El
punto 1 parece no tener sentido, pero la replicación del VIH se realiza de
forma más eficiente en los LT CD4+ activados. Por lo tanto, en situaciones
donde el sistema inmune esté activado, el VIH se replicará de forma más rápida.
Es por este motivo que si el individuo sufre una infección paralela (coinfección) (no es difícil si se tiene en
cuenta que el sistema inmune se debilita), la mayor activación del sistema
inmune ayudará a que el virus se replique mejor.
El
punto 3 hace referencia a ciertos trastornos médicos que aparecen en personas
infectadas a largo plazo. Encontramos fragilidad ósea, ciertos cánceres,
diabetes, nefropatía, enfermedad hepática… Hay que prestar atención a las
enfermedades autoinmunes en la
infección por VIH, donde nos podemos encontrar psoriasis, púrpura
trombocitopénica idiopática, enfermedad de Graves, síndrome de anticuerpos
antifosfolípidos y cirrosis biliar primaria.
4.1 Apoptosis
Una consecuencia
de la activación inmunitaria aberrante es un estado elevado de apoptosis. Se
piensa que la apoptosis de las células inmunitarias inmunocompetentes
contribuye a las alteraciones inmunitarias de la enfermedad por VIH.
4.2 Citocinas
La
alteración del sistema inmune por parte de un antígeno aumenta la expresión de
citocinas. A su vez, estas citocinas, promueven la activación inmunitaria. Se
cree que la inducción de IFN-α, una de las primeras citocinas en
aparecer durante la infección por VIH, tiene una función importante en la
patogenia al activar el sistema inmune
y alterar la cantidad de LT CD4+ (ya sabemos que a mayor número de estos, mayor
replicación viral).
5. Correceptores del VIH
El
VIH-1 utiliza dos correceptores junto con CD4 para unirse y entrar en los
linfocitos: CCR5 y CXCR4. Las cepas que utilizan CCR5 se denominan virus R5,
si utilizan CXCR4 se denominan virus
X4, y si utilizan ambos (tropismo doble) son virus R5X4.
Se
podrá bloquear el sitio de unión del VIH a los linfocitos mediante quimiocinas,
que se unen al correceptor. Ejemplos que bloquearían al R5 son CC-quimiocinas
RANTES (CCL5) y MIP-1α (CCL3). Para bloquear al X4 nos encontramos con SDF-1.
6. Anomalías de las células mononucleares
6.1 LT CD4+
Como
ya se ha mencionado anteriormente, hay descenso en la
cantidad de estas células, que puede deberse a la incapacidad del sistema
inmune para regenerar las reservas de linfocitos de forma rápida frente a la
destrucción de ellas por el VIH y mecanismos normales (ya se vieron las vías de
destrucción).
6.2 LT CD8+
En
general, hay una linfocitosis relativa a estas células, que se acompaña con
concentración viral elevada en plasma. En etapas tardías puede aparecer una reducción
importante de LT CD8+.
Como
la integridad de la función de estas células depende en parte de los LT CD4+,
es probable que el defecto en los LT CD8+ se deba a la pérdida de los LT CD4+.
6.3 Linfocitos B
Su
defecto es una activación celular aberrante ante tal infección, que provoca
secreción de inmunoglobulinas hasta el agotamiento.
6.4 Macrófagos/monocitos
Normalmente
las personas con VIH muestran un número
correcto de monocitos circulantes.
6.5 Linfocitos citolíticos naturales
La
función de los linfocitos NK es mantener la vigilancia del sistema inmune sobre
las células infectadas por virus, células de ciertos tumores y células
alogénicas (trasplante). No hay datos sobre que el VIH infecte las células NK,
pero sí se han observado alteraciones en la función durante la evolución de la
enfermedad. Se sabe que los linfocitos NK aislados de pacientes infectados producen quimiocinas (CCL3, CCL5…), pero no queda claro el impacto
sobre la replicación.
7. Factores genéticos de la patogenia
Bien es sabido que hay individuos más susceptibles a adquirir la infección. Por tanto, tiene lógica, que ciertos trabajadores sexuales no adquieran la infección a
pesar de las exposiciones repetidas al VIH o que individuos infectados logren
controlar de forma espontánea la replicación viral.
(*No
profundizaremos más en genes salvo petición*)
8. Neuropatogenia en la enfermedad por VIH
Hoy en día, hay una reducción considerable en los casos de encefalopatía grave
por VIH, pero aún se pueden experimentar diversos trastornos cognitivos leves.
Hay diversos factores que pueden contribuir al deterioro cognitivo: 1)
imposibilidad de controlar la replicación del VIH en el cerebro, 2) producción
de proteínas con actividad neurotóxica, 3) activación inmunitaria crónica, 4)
posible efecto tóxico de los antirretrovirales.
Se
sabe que los monocitos pueden liberar neurotoxinas como consecuencia de la
infección o la activación del sistema inmune. Estas neurotoxinas destruyen las
neuronas y, por lo tanto, aparece el deterioro cognitivo.
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