Hemofilia: Patogenia, tratamiento y complicaciones

1. Patogenia y manifestaciones clínicas

La hemofilia es una enfermedad hemorrágica recesiva vinculada a los cromosomas X, por mutación en el gen F8, si se trata de hemofilia A, y del gen F9, si es hemofilia B. En el caso de que las mujeres sean portadoras no suelen presentar síntomas.

La hemofilia A y B son indistinguibles desde un punto de vista clínico. En forma grave y moderada la enfermedad se caracteriza por hemorragia en los tejidos blandos y los músculos, después de traumatismos leves o de forma espontánea. Los pacientes con hemofilia tienen tiempos de sangrado y recuento de plaquetas normales. Por tanto, el diagnóstico se establece después de la cuantificación específica de la actividad de coagulación de los factores VIII (hemofilia A) y IX (hemofilia B).

Los pacientes, al tener hemartrosis agudas dolorosas, adoptan posiciones fijas para evitar el dolor, lo que finaliza en contracturas musculares. Los hematomas en la porción distal del músculo pueden ocasionar compresión de arterias, venas o nervios, causando un síndrome compartimental. Si la hemorragia sucede en espacios orofaríngeos, SNC o retroperitoneo hay que administrar tratamiento inmediato. La hematuria es frecuente.

2. Tratamiento

Se administrarán factores de coagulación en respuesta a episodios hemorrágicos o como profilaxis. La profilaxis primaria es una estrategia para conservar de forma regular concentraciones más elevadas de lo normal de factores de coagulación, y así evitar hemorragias.

A tener en cuenta en hemorragias:

• El tratamiento debe administrarse tan pronto como sea posible.
• Se evitaran fármacos que afecten a la función plaquetaria (AAS…).
• Se administrarán factores de coagulación en unidades. Una unidad de factor VIII por kilogramo de peso incrementa las concentraciones un 2%. Por ejemplo, un paciente de 70kg con hemofilia grave (<1% factor) se le administrarán 3500 U para alcanzar un 100%

Las fórmulas para calcular los factores son:

• Dosis FVIII = concentraciones ideales FVIII - concentraciones iniciales de FVIII x peso (kg) x 0.5 U/kg
• Dosis FIX = concentraciones ideales FIX - concentraciones iniciales de FIX x peso (kg) x 1 U/kg

2.1 Tratamientos no transfusionales

Nos encontramos el 1-amino-8-D-arginina vasopresina (DDAVP), que es un análogo sintético de la vasopresina y que causa elevación transitoria del FVIII y del factor de Von Willebrand, al liberarlo a partir de las células endoteliales. No afecta al FIX, por lo que no es de ayuda en hemofilia B. En caso de hemorragia grave el fármaco no sirve ya que no hay reservas que liberar.

También tenemos fármacos antifibrinolíticos, como el ácido ε-aminocaproico o ácido tranexámico, para las hemorragias en encías, tubo digestivo o durante la cirugía bucal. Están contraindicados para el control de la hematuria por riesgo de formación de coágulos oclusivos en las vías genitourinarias.

2.2 Tratamiento en pacientes de edad avanzada

En pacientes con factores de riesgo que vayan a someterse a procedimientos de penetración corporal es preferible, a la administración en bolo, la administración de factores por goteo continuo. En caso de evento isquémico agudo y revascularización coronaria contar con hematólogo e internista.  

2.3 Tratamiento de los portadores de hemofilia

Hay que vigilar a las mujeres embarazadas, porque en esta situación el FVIII se incrementa de dos a tres veces en comparación al periodo sin embarazo. Esto no causa ningún problema, pero al terminar el embarazo hay un descenso brusco de FVIII que sí puede comprometer la vida. Se administrarán por goteo concentrados de FVIII hasta tasas del 50-70% durante 3 días en parto vaginal y 5 si es por cesárea.

3. Complicaciones

La formación de inhibidores es la principal complicación del tratamiento de la hemofilia, al formarse aloanticuerpos contra los factores VIII y IX. Aparecen generalmente en etapas tempranas de vida o después de tratamientos de sustitución intensivos en cirugía mayor, hemorragias…

Se sospecha de diagnóstico de inhibidor cuando los pacientes no responden al tratamiento de sustitución con factores en dosis terapéuticas. La prueba de laboratorio incluye aPTT (tiempo de protrombina parcial activada) con plasma normal. La mezcla en proporción 1:1 en pacientes normales (hemofílicos sin inhibidor) corrige por completo el aPTT. En pacientes con inhibidores suele prolongarse ya que el inhibidor neutraliza la actividad de coagulación del FVIII del plasma normal. El análisis de Bethesda utiliza un principio similar.

El tratamiento en estos pacientes tiene dos objetivos: control de episodios de hemorragias agudas y erradicar inhibidor:

• Control de episodios hemorrágicos: Se les administrarán concentrados enriquecidos para protrombina, factores VII, IX, X y FVIII activado recombinante.
• Erradicar inhibidor: No basta la inmunodepresión sola. Se realiza una inducción de tolerancia inmunitaria basada en la administración diaria de la proteína faltante. El uso de anticuerpos monoclonales contra CD20 (rituximab) combinado con ITI parece ser eficaz.

4. Enfermedades infecciosas

Debido a los numerosos contagios de hepatitis C y VIH que hubo antes de 1985, por culpa de los concentrados, la hepatitis C es la principal causa de morbilidad y la segunda causa de muerte en pacientes con hemofilia. También encontramos infección por hepatitis B.

Día internacional del beso

Todos los años, el día 13 de abril, se celebra el día internacional del beso. 

¿Cuál es su origen? Surgió a raíz de un concurso celebrado en Tailandia en el año 2013. El concurso consistía en el beso más largo y la pareja ganadora mantuvo sus labios unidos durante 58 horas seguidas. Estos fueron obsequiados con 2500€ y dos anillos de diamantes. 

Actualmente, este día se celebra como reconocimiento a las expresiones de cariño y no a las meras formalidades sociales.

El beso es un lenguaje de amor y aporta beneficios como: aumento de las “hormonas de la felicidad” (dopamina, serotonina y oxitocina), la autoestima, la complicidad, y… ¡muchos más!

Así que recuerda…

Introducción al sistema endocrino 1: Hormonas y clasificación

1.1 ¿Qué hace que una sustancia química sea una hormona?

Una hormona es una sustancia química secretada en la sangre, por una célula o un grupo de células, para su transporte a una diana distante, donde ejerce efecto a bajas concentraciones.

Esta definición no es del todo cierta por varios matices:

• Las hormonas son secretadas por una célula o un grupo de células: Hoy en día se sabe que existen células endocrinas aisladas (sistema endocrino difuso), neuronas (neurohormonas) y células del sistema inmune (citocinas) que secretan hormonas.
• Las hormonas se secretan en la sangre: Ocurre en la mayoría de los casos, pero con las feromonas no es así. Se clasifican como ectohormonas y son liberadas para generar una respuesta fisiológica o conductual sobre organismos de la misma especie.
• Las hormonas son transportadas hasta dianas lejanas: En el caso de los factores de crecimiento no parece que ocurra así, ya que no se distribuyen ampliamente a través de la circulación. Tampoco ocurre con los eicosanoides.
• Las hormonas ejercen su efecto a muy bajas concentraciones: Algunas sustancias no se consideran hormonas, porque necesitan concentraciones altas para actuar, cómo por ejemplo la histamina. Existe debate con sustancias similares.

1.2 Las hormonas actúan uniéndose a receptores

Todas las hormonas deben unirse a receptores en las células diana para desencadenar una respuesta. La respuesta se denomina mecanismo de acción celular. Los efectos de cada hormona pueden variar dependiendo de donde actúen. Por ejemplo, la insulina modifica las proteínas de transporte de glucosa y las enzimas necesarias para su metabolismo en el tejido adiposo y muscular. Sin embargo, en el hígado solo modula la actividad enzimática y, en el cerebro, el metabolismo de la glucosa no precisa insulina.

1.3 La acción hormonal debe ser detenida

Continuando con la insulina como ejemplo, en una situación donde la producción de esta hormona no se detuviera, los niveles de glucosa bajarían tanto que el sistema nervioso no podría funcionar correctamente. Por este motivo, las hormonas son degradadas a metabolitos inactivos, por enzimas hepáticas y renales. La velocidad de degradación está indicada por la vida media, que es la cantidad de tiempo necesario para reducir la concentración de hormona a la mitad.

2. Clasificación de las hormonas

Se pueden clasificar por diferentes criterios:

•  Según su lugar de producción.
• Según su secreción: Si está controlada por el cerebro o no.
• Según su unión a receptores asociados a proteína G, receptores asociados a tirosincinasa o a receptores intracelulares.
• Según su clase química: Hormonas peptídicas, esteroideas o derivadas de aminoácidos.

2.1 La mayoría de las hormonas son péptidos o proteínas (Ver vídeo)

Pueden ser desde péptidos con 3 aminoácidos hasta glucoproteínas.

2.1.1 Síntesis, almacenamiento y secreción de las hormonas peptídicas

El péptido inicial se produce en el ribosoma (preprohormona). Posteriormente, se desplaza a través del retículo endoplasmático y el complejo de Golgi, donde se produce prohormona. Esta, en el complejo de Golgi, se almacena en vesículas secretoras junto con enzimas proteolíticas, que cortan la prohormona generando un fragmento activo (modificación postraduccional). Las vesículas secretoras se almacenan en el citoplasma hasta que se liberan por exocitosis dependiente de calcio.

2.1.2 Modificación postraduccional de las prohormonas

En algunos casos como en la hormona liberadora de tirotropina, las prohormonas poseen múltiples copias de la hormona, por tanto se liberan varios fragmentos activos. En otros casos, como en la insulina, los propios fragmentos inactivos (péptido C) son utilizados para determinar cuánta insulina se está produciendo.

2.1.3 Transporte en la sangre y vida media

Se trata de sustancias hidrosolubles, por lo que no tienen dificultades para disolverse en el líquido extracelular. La vida media suele ser de minutos.

2.1.4 Mecanismo de acción celular de las hormonas peptídicas

Al ser lipófobas son incapaces de atravesar la membrana plasmática. Se unen por tanto a receptores de membrana para la transducción de señales. Muchas hormonas utilizan el AMPc como segundo mensajero. Los cambios causados por este grupo de hormonas en las células conllevan una respuesta rápida al tratarse de aperturas o cierres de canales de membrana y la modulación de enzimas o de proteínas transportadoras.

2.2 Las hormonas esteroideas derivan del colesterol (Ver vídeo)

Son producidas solo en algunos órganos como la corteza suprarrenal y las glándulas suprarrenales. También se producen en las gónadas y en la placenta.

2.2.1 Síntesis y secreción de las hormonas esteroideas

Las células que las producen tienen gran retículo endoplasmático. Sintetizan sustancias lipófilas que difunden bien a través de las membranas, pero que no pueden ser almacenadas en vesículas. Por tanto, este grupo de hormonas se produce a demanda. Cuando un estímulo activa la célula endocrina, los precursores en el citoplasma se transforman rápido en hormona activa, elevando así la concentración de esta, que sale por difusión simple al líquido extracelular.

2.2.2 Transporte en la sangre y vida media de las hormonas esteroideas

Al no ser muy solubles en plasma necesitan unirse a proteínas transportadoras. Algunas se unen a la globulina de unión a corticoesteroides y otras a la albúmina. Las proteínas protegen a las hormonas de la degradación enzimática, elevando la vida media a 60-90 minutos.

La hormona unida a la proteína no puede penetrar en la célula, pero por la acción de masas se equilibra la cantidad de hormona unida a proteínas y libre, que difunde al citoplasma. Es suficiente una pequeña cantidad de hormona para causar una respuesta.

2.2.3 Mecanismo de acción celular de las hormonas esteroidas

El destino final es el núcleo, donde actúan como un factor de transcripción, que se une al ADN activando o reprimiendo uno o más genes. Los genes activados producen ARNm nuevo que dirige la síntesis de nuevas proteínas. Este proceso requiere de un tiempo para llevarse a cabo, por este motivo las hormonas esteroideas no participan en vías reflejas que requieren respuestas rápidas.

2.3 Algunas hormonas derivan de aminoácidos

Son sintetizadas a partir del triptófano o de la tirosina. La melatonina deriva del primero, pero el resto de hormonas derivadas de aminoácidos (catecolaminas) y las hormonas tiroideas derivan de la tirosina. Las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina y dopamina) son neurohormonas que se unen a receptores de membrana igual que las hormonas peptídicas. Las hormonas tiroideas se comportan más como las esteroideas.

Citoplasma celular 4: Inclusiones y matriz citoplasmática

Inclusiones

Son estructuras citoplasmáticas inertes que se forman por productos  metabólicos de las células. Consisten principalmente en gránulos de pigmento (la lipofuscina es el pigmento de senectud celular más común), gotitas de lípidos y glucógeno. Los gránulos de pigmento se encuentran rodeados por una membrana plasmática, mientras que las gotitas de lípidos y glucógeno se encuentran en la matriz nuclear o citoplasmática.

Matriz citoplasmática

La matriz citoplasmática (citosol) es un gel acuoso concentrado, compuesto por moléculas de diferentes tamaños y formas (electrolitos, metabolitos, proteínas, ARN, etc). Es el sitio de los procesos fisiológicos fundamentales para la vida de la célula.

Citoplasma celular 3: Orgánulos no membranosos

-Microtúbulos: 

Son tubos huecos y rígidos de proteínas (dímeros de tubulina α y β) que, en general, se encuentran en el citoplasma y son sintetizados, a partir de anillos de tubulina, en presencia de GTP y Mg²⁺, por el centro organizador de microtúbulos (MTOC), ubicado cerca del núcleo. Se extienden desde este centro hacia la periferia de la célula. El extremo que pertenece a la tubulina α se denomina sin crecimiento (-) y el que pertenece a la β se denomina con crecimiento (+), debido a que es el que se extiende hacia la periferia celular. Además, están presentes en los cilios y los flagelos.

Intervienen en varias funciones, tales como:

• En el transporte vesicular, proporcionando un sistema de conexión similar a las vías del ferrocarril, a través del cual ocurre el desplazamiento.
• Movimiento de cilios y flajelos.
• Unión de los cromosomas con el uso mitótico y movimiento de los mismos durante la mitosis y meiosis.
• Mantenimiento de la forma celular.
• Elongación y desplazamiento celular y de orgánulos (unidos a proteínas). 

-Filamentos:

• De actina: de forma similar a lo que ocurre con la tubulina, las moléculas de actina (actina G o actina libre en el citoplasma) se polimerizan en una estructura lineal helicoidal para formar filamentos, sin embargo son más finos, cortos y flexibles que los microtúbulos.  El extremo de crecimiento rápido se denomina (+) y necesita la presencia de ATP, K⁺ y Mg²⁺, y el extremo de crecimiento lento se denomina (-). El control y la regulación de la polimerización depende de la concentración local de actina G y de la interacción de las proteínas de unión a la actina (ABP). Los filamentos de actina están presentes en casi todos los tipos celulares y participan en:

• Anclaje y movimiento de proteínas de la membrana.
• Mantenimiento estructural de la superficie apical de las microvellosidades de las células absortibas. 
• Locomoción celular.
• Emisión de evaginaciones celulares. 

• Intermedios: Se denominan así porque su diámetro es intermedio entre el de los microtúbulos y el de los filamentos de actina. Tienen función estructural. Las proteínas de estos filamentos se disponen en forma de dominio bastoniforme (en forma de varilla) central con dominios globulares a los extremos. Se forman a partir de un par de monómeros helicoidales que se enroscan entre sí formando dímeros superenrollados, y estos a su vez se enroscan entre sí, de modo antiparalelo, para generar un tetrámero escalonado. Se organizan en seis clases, dependiendo de su estructura génica, composición proteica y su distribución celular: 
• Clases 1 y 2: Reciben el nombre de queratinas y representan la mayor parte de los filamentos intermedios. Las queratinas se arman en forma de heteropolímeros: molécula de queratina ácida (clase 1) + molécula de queratina básica (clase 2), formando así un heterodímero. Los filamentos de queratina se encuentran en diferentes células de origen epitelial. Mediante los desmosomas se unen con los filamentos de queratina de las células vecinas.
• Clase 3: Este grupo contiene cuatro proteínas: la vimentina, proteína de filamento intermedio de distribución más amplia (en todos los tejidos derivados del mesodermo), y otras similares a esta, tales como la desmina (en las células musculares), la ácida fibrilar glial (en las células gliales y mayoritariamente en los astrocitos) y la periferina (en neuronas periféricas). Estas proteínas, excepto la desmina, forman homopolímeros, a diferencia de las queratinas.
• Clase 4: Este grupo recibe el nombre de neurofilamentos. Se extienden desde el cuerpo neuronal hasta el final del axón y dendritas, proporcionándole sostén.
• Clase 5: Se denominan láminas, forman una estructura reticular asociada a la envoltura nuclear y están presentes en el nucleoplasma de casi todas las células diferenciadas del organismo.
• Clase 6: Se denominan filamentos perlados y se encuentran en el cristalino del ojo. Están formados por faquinina y filensina. 

Las proteínas asociadas a los filamentos intermedios son ensenciales para la integridad de las uniones célula-célula y célula-matriz extracelular, ya que proporcionan rigidez y resistencia mecánica contra las fuerzas extracelulares.

-Centríolos:
Son cilindros citoplasmáticos cortos, en pares, con forma de vara, formados por nueve tripletes de microtúbulos. Suelen encontrarse cerca del núcleo, parcialmente rodeados por el aparato de Golgi y asociados a una zona de material pericentriolar denso. Dicha región se denomina centro organizador de microtúbulos (MTOC) y es la zona donde se forma la mayor parte de los microtúbulos y desde la que se dirigen hacia otros lugares de la célula, como ya se ha mencionado. El desarrollo del MTOC depende de la presencia de centríolos, por lo que si no hay desaparecerán y la formación de microtúbulos se verá afectada. Los centríolos proporcionan cuerpos basales necesarios para la formación de cilios y flagelos y alinean el huso mitótico durante la división celular. 

-Ribosomas: 
Son partículas compactas formadas por ribonucleoproteínas (ácidos nucléicos+proteínas). Pueden encontrarse adosados al RER, como ya se ha dicho anteriormente, o bien libres en el citosol. Están constituidos por dos subunidades que difieren en tamaño y forma: en las células procariotas su coeficiente de sedimentación es de 70S, mientras que en las eucariotas de 80S. En ellos se lleva a cabo la síntesis de las proteínas (traducción).

Existen estructuras denominadas polisomas, que se generan cuando varios ribosomas se adosan a la vez a una molécula de ARNm para “leerla”.

-Proteosomas:
Es un complejo cilíndrico formado por cuatro anillos proteicos apilados, con un poro central. Su función es la degradación de proteínas anormales (dañadas), normales (que necesitan inactivarse) y de epítopos (lugar de unión anticuerpo-antígeno). Para que las proteínas puedan degradarse es necesario que posean marcadores denominados ubiquitinas, lo que se lleva a cabo mediante las enzimas E1,E2 y E3: activadora, conjugadora y ligasa de ubiquitina, respectivamente.

Se componen de dos subunidades α externas, que funcionan como puerta del proteosoma reconociendo los complejos poliubiquitínicos de las proteínas para permitir el paso a su degradación, y de dos subunidades β internas con actividad proteolítica.