Tema 1 Farmacocinética

1. Conceptos básicos y paso a través de membranas

Conceptos básicos de farmacocinética

La farmacocinética es la disciplina farmacológica que estudia el movimiento y la distribución de los medicamentos a través del organismo. Engloba una secuencia de procesos conocida clásicamente por el acrónimo LADME: Liberación (desde su forma farmacéutica), Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación (o excreción).

Tras ser administrado, un fármaco debe absorberse y acceder a la circulación sistémica para distribuirse hasta su sitio de acción, donde finalmente será transformado y expulsado. Aunque la gran mayoría de los fármacos se administran en su forma activa, existen los llamados "profármacos", sustancias que ingresan inactivas y dependen del metabolismo del propio cuerpo para convertirse en agentes farmacológicamente activos.

Estructura de las membranas biológicas

Para que los procesos farmacocinéticos se lleven a cabo, los medicamentos deben atravesar continuamente membranas biológicas. Estas membranas están formadas por una bicapa lipídica que es fuertemente hidrofóbica (rechaza el agua). Se componen fundamentalmente de fosfolípidos —cuyas cabezas polares se orientan hacia los bordes exterior e interior de la célula, y sus colas hidrófobas hacia el centro— junto con proteínas integrales y moléculas de colesterol embebidas. Esta arquitectura es la que determina qué sustancias pueden entrar o salir de las células.

Mecanismos de paso a través de las membranas

Debido a la naturaleza lipídica de las membranas, no cualquier molécula puede cruzarlas libremente. Los fármacos utilizan diferentes mecanismos:

• Difusión simple: Es la vía principal y más común. Las moléculas apolares (sin carga eléctrica), de bajo peso molecular y con una alta solubilidad lipídica (lipofilia) logran disolverse en la membrana y atravesarla fácilmente a favor de un gradiente de concentración (de un sitio donde hay mucho fármaco a uno donde hay menos). Este proceso no consume energía celular.
• Filtración a través de poros (canales acuosos): Las membranas cuentan con poros hidrófilos muy pequeños (de unos 0,4 nanómetros o 4 Å de diámetro en la mayoría de las células, aunque en los endotelios de los capilares sanguíneos son más grandes, rondando los 40 Å). A través de ellos solo logran filtrarse moléculas diminutas que sean neutras o posean carga negativa, impulsadas por la presión hidrostática u osmótica.
• Difusión facilitada: Para sustancias que no pueden disolverse en lípidos, existen proteínas transportadoras específicas en la membrana que se unen al fármaco y lo trasladan al otro lado. Es un transporte a favor del gradiente (no gasta energía), pero es limitante: puede saturarse si hay demasiadas moléculas y es susceptible a la competencia entre fármacos parecidos.
• Transporte activo: Utiliza moléculas transportadoras que mueven al fármaco en contra de su gradiente de concentración (de un lugar de menor a mayor concentración). Este proceso consume energía (como la hidrólisis de ATP). Es selectivo, saturable y fundamental en zonas como los túbulos renales, las vías biliares y la barrera hematoencefálica del cerebro.
• Endocitosis y exocitosis: Las macromoléculas muy grandes (como polipéptidos de más de 25.000 daltons) no caben por los poros ni difunden. Para entrar, la célula invagina su propia membrana englobando el fármaco en una vacuola (endocitosis); para salir, las vesículas internas se fusionan con la membrana celular para liberar su contenido al exterior (exocitosis).

Influencia del pH y la ionización

La inmensa mayoría de los medicamentos se comportan como ácidos o bases débiles. En los fluidos corporales, estas moléculas pueden existir en dos estados: una forma ionizada (con carga eléctrica, polar y soluble en agua) que es incapaz de atravesar la membrana lipídica, y una forma no ionizada (sin carga y altamente liposoluble) que difunde con total libertad.

El hecho de que un fármaco adquiera una forma u otra depende de tres factores: su naturaleza (si es ácido o base), su constante de disociación (pKa) y el pH del fluido en el que se encuentre (principios descritos por la ecuación de Henderson-Hasselbalch). Si el pKa de un fármaco y el pH del medio son idénticos, la molécula se encontrará ionizada exactamente al 50%.

Como regla general, un fármaco de carácter ácido (como el ácido acetilsalicílico) permanecerá predominantemente en su forma no ionizada en medios muy ácidos, como el estómago (pH 1.0 - 3.0), absorbiéndose allí con facilidad. Sin embargo, al cruzar la barrera y entrar en el plasma sanguíneo (pH cercano a 7.4), el fármaco pierde su equilibrio, se ioniza masivamente y queda "atrapado" en la sangre sin poder retroceder al estómago. Por el contrario, los fármacos de carácter básico encuentran enormes dificultades para absorberse en entornos ácidos, y su absorción principal ocurre cuando llegan al entorno más alcalino del intestino.

2. Absorción y vías de administración

Concepto de absorción y biodisponibilidad

La absorción es el proceso mediante el cual un fármaco penetra desde su lugar de administración (el exterior) hasta la circulación sistémica (el medio interno). La eficacia de este proceso se cuantifica mediante la biodisponibilidad (F), que es la fracción de la dosis administrada que logra llegar inalterada a la circulación general. La biodisponibilidad se valora midiendo el Área Bajo la Curva (AUC, por sus siglas en inglés) de las concentraciones plasmáticas del fármaco en función del tiempo.

Cuando un fármaco se inyecta por vía intravenosa, su biodisponibilidad es del 100%. Sin embargo, por otras vías (especialmente la oral), esta fracción suele ser menor debido a factores como una absorción incompleta, baja solubilidad, transporte de eflujo o destrucción enzimática. Un factor determinante en la pérdida de biodisponibilidad es el efecto de primer paso hepático: los fármacos absorbidos en el tracto gastrointestinal son transportados por la vena porta directamente al hígado, donde pueden sufrir una biotransformación masiva antes de alcanzar la circulación sistémica. Fármacos como la lidocaína tienen un efecto de primer paso tan drástico que resultan ineficaces si se administran por vía oral.

Para que los fármacos alcancen su lugar de acción, deben introducirse en el organismo a través de diversas vías de administración, las cuales se dividen en dos grandes grupos: mediatas (indirectas) e inmediatas (directas o parenterales).

Vías mediatas o indirectas Estas vías utilizan las barreras epiteliales naturales (piel y mucosas) para que el fármaco difunda hacia la sangre.

• Vía oral: Es la vía más conveniente, segura y popular. La mayor parte de la absorción se produce en el intestino delgado debido a su enorme superficie de vellosidades y gran vascularización (las bases débiles se absorben aquí de forma óptima). Sin embargo, presenta desventajas: la posible degradación del fármaco por la acidez gástrica o las enzimas digestivas, la interferencia con alimentos, las variaciones en el tiempo de vaciado gástrico y, fundamentalmente, la sumisión al efecto de primer paso hepático.
• Vía bucal y sublingual: El fármaco se coloca bajo la lengua o en la mejilla. La mucosa bucal está muy vascularizada y, lo más importante, su sistema venoso drena en la vena cava superior (y no en la porta). Esto permite que el fármaco eluda por completo el paso por el hígado y la inactivación gastrointestinal. Es ideal para sustancias muy liposolubles que requieren acción rápida (ej. nitroglicerina).
• Vía rectal: Utilizada mediante supositorios o enemas, la absorción por esta vía es más irregular e incompleta. Tiene la ventaja de eludir parcialmente el efecto de primer paso hepático, ya que las venas hemorroidales inferiores y medias desembocan directamente en la vena cava, aunque las superiores sí drenan en la porta. Es muy útil en pacientes inconscientes, en niños, o para fármacos que irritan la mucosa gástrica o tienen mal sabor.
• Vía respiratoria (pulmonar): Aprovecha la inmensa superficie de la mucosa traqueal, bronquial y alveolar (80-200 m²) para una absorción rapidísima de gases, líquidos volátiles (anestésicos) y aerosoles.
• Vía dérmica o cutánea: Aunque la queratina de la piel dificulta la absorción, los fármacos altamente liposolubles pueden atravesarla. En la actualidad, el uso de parches transdérmicos permite una absorción lenta, sostenida y sistémica de fármacos (ej. nicotina, estrógenos), evitando fluctuaciones en la sangre y el primer paso hepático.
• Otras mucosas: Las vías genitourinaria (vaginal, uretral) y conjuntival (ocular) se usan predominantemente para efectos locales, aunque pueden presentar absorción sistémica.

Vías inmediatas, directas o parenterales

Requieren la efracción (ruptura) de la piel o las mucosas mediante una aguja. Aseguran que el fármaco llegue intacto y de forma regular, siendo indispensables en urgencias o para principios activos que se destruyen en el intestino. Sus desventajas radican en el dolor, el riesgo de infecciones, la necesidad de personal entrenado y la dificultad para retirar el fármaco en caso de sobredosis.

• Vía intravenosa (IV): El fármaco se introduce directamente en el torrente sanguíneo. No hay fase de absorción y el efecto es casi instantáneo. Permite un control riguroso de los niveles plasmáticos mediante infusión continua. Sin embargo, tiene un alto riesgo de reacciones anafilácticas graves o embolias (jamás deben inyectarse suspensiones insolubles o soluciones oleosas por esta vía).
• Vía intramuscular (IM): El líquido se disemina entre las fibras musculares. La absorción es rápida (10-30 minutos) debido a la rica vascularización del músculo. Es útil para fármacos que se degradan por vía oral o que tienen un fuerte primer paso hepático. Permite administrar vehículos oleosos o formas de depósito (liberación prolongada).
• Vía subcutánea (SC): Se inyecta bajo la piel. El flujo sanguíneo aquí es menor que en el músculo, por lo que la absorción es más lenta pero muy constante (ideal para insulina o heparina).
• Otras vías parenterales: Destaca la vía intratecal o intrarraquídea, donde el fármaco se inyecta directamente en el líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar; se usa para saltar la barrera hematoencefálica. También existen la vía intradérmica (para fines diagnósticos), intraarterial, intraarticular e intraósea.

Cinética de absorción

La velocidad a la que un fármaco entra en la circulación sistémica se define mediante modelos cinéticos. La mayoría de los fármacos siguen una cinética de primer orden, donde la velocidad de absorción es proporcional a la cantidad de fármaco que queda por absorberse (tiene una semivida de absorción constante). Sin embargo, cuando se saturan los mecanismos de transporte celular, o cuando se administran formas farmacéuticas de liberación controlada (como parches o bombas de infusión), el proceso sigue una cinética de orden cero, en la cual la cantidad de fármaco absorbida por unidad de tiempo es constante e independiente de la concentración.

3. Distribución, compartimentos y unión a proteínas

Concepto general de distribución

Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica (o tras su inyección intravenosa), debe viajar a través del torrente sanguíneo para penetrar en los tejidos y llegar a su sitio de acción (biofase). La velocidad y la cantidad de fármaco que llega a los distintos órganos dependen fundamentalmente del flujo sanguíneo regional (perfusión). Los tejidos altamente irrigados, como el corazón, el cerebro, el hígado y los riñones, reciben el fármaco muy rápidamente. Por el contrario, tejidos menos perfundidos, como el músculo esquelético, la piel y, especialmente, el tejido adiposo, tardan más en recibirlo.

Transporte en sangre y unión a proteínas plasmáticas

En la sangre, las moléculas de los fármacos pueden viajar de dos formas: disueltas libremente en el agua del plasma o unidas reversiblemente a elementos sanguíneos, sobre todo a las proteínas plasmáticas.

• Albúmina: Es la proteína más abundante y la principal responsable de fijar fármacos, especialmente los de naturaleza ácida (como la warfarina o los salicilatos). Posee múltiples sitios de unión (sitio I y sitio II) con gran capacidad.
• Alfa-1-glucoproteína ácida y lipoproteínas: Son las encargadas principales de unirse a los fármacos de naturaleza básica (como el diazepam o la lidocaína). La alfa-1-glucoproteína ácida se encuentra en menor cantidad que la albúmina, pero sus niveles pueden dispararse ante enfermedades agudas o procesos inflamatorios.

El concepto clínico clave aquí es la fracción libre. Solo el fármaco libre (no unido a proteínas) es farmacológicamente activo, ya que es el único con el tamaño adecuado para atravesar el endotelio capilar, llegar a los tejidos diana, ser metabolizado por el hígado o filtrado por los riñones. La fracción unida a las proteínas actúa como un "reservorio" circulante: a medida que el fármaco libre abandona la sangre, el fármaco unido se va liberando progresivamente para mantener el equilibrio. Dado que la unión a proteínas es inespecífica, varios fármacos pueden competir por el mismo sitio de unión en la albúmina. Si un fármaco desplaza a otro, aumentará bruscamente la fracción libre del segundo, lo que puede desencadenar una severa toxicidad.

Acceso a tejidos y barreras biológicas

La permeabilidad de los capilares varía drásticamente según el órgano, existiendo barreras especializadas que restringen el paso de los fármacos:

• Barrera Hematoencefálica (BHE): Protege al Sistema Nervioso Central (SNC). A diferencia de los capilares del resto del cuerpo (que tienen pequeños poros o fenestraciones), los capilares cerebrales presentan "uniones estrechas" que sellan el espacio intercelular. Además, están recubiertos por una membrana basal y por una capa casi continua de células gliales (astrocitos). Como resultado, los fármacos deben atravesar membranas lipídicas sólidas para entrar al cerebro. Solo los compuestos altamente liposolubles pueden cruzarla por difusión pasiva. En recién nacidos, en ancianos o durante inflamaciones severas (como la meningitis), la BHE puede volverse más permeable, permitiendo el paso de fármacos que normalmente no entrarían (como la penicilina).
• Barrera placentaria: A diferencia de la BHE, la placenta no es una barrera estricta. La mayoría de los fármacos administrados a la madre cruzan a la circulación fetal por difusión simple, impulsados por su liposolubilidad. Dado que la sangre fetal es ligeramente más ácida que la materna, los fármacos básicos tienden a ionizarse y acumularse en el feto. Durante el primer trimestre, el paso de fármacos puede interferir con la organogénesis (efectos teratógenos), mientras que en etapas más avanzadas suele causar alteraciones funcionales.

Acumulación tisular y redistribución

Algunos fármacos tienen una gran afinidad por tejidos específicos que actúan como "depósitos" (ej. las tetraciclinas en los huesos, o fármacos muy lipofílicos en la grasa neutra). Un fenómeno vital es la redistribución: un fármaco muy liposoluble (como el anestésico tiopental) llega rápido al cerebro (muy irrigado) produciendo un efecto instantáneo, pero rápidamente abandona el cerebro para redistribuirse hacia la grasa y el músculo (menos irrigados), finalizando su efecto clínico mucho antes de ser eliminado del cuerpo.

Cinética de distribución: Compartimentos y Volumen Aparente (Vd)

Para entender matemáticamente la distribución, la farmacocinética divide el cuerpo en modelos de "compartimentos" (territorios donde el fármaco difunde de manera uniforme). El modelo más habitual es el bicompartimental, que divide el cuerpo en un compartimento central (plasma y órganos muy irrigados) y un compartimento periférico (tejidos de menor irrigación).

Para cuantificar esta dispersión se utiliza el Volumen aparente de distribución (Vd). No es un volumen anatómico real, sino un parámetro teórico: es el volumen de líquido que se necesitaría para contener toda la dosis de un fármaco a la misma concentración a la que se encuentra en el plasma sanguíneo (Vd = Dosis / Concentración plasmática).

• Vd bajo (ej. 3-10 litros): Indica que el fármaco está retenido en la sangre, usualmente porque se une fuertemente a proteínas plasmáticas o porque es muy hidrosoluble y no puede cruzar membranas.
• Vd alto (ej. cientos o miles de litros): Indica que el fármaco abandona masivamente el plasma y se acumula fuertemente en los tejidos (ej. cloroquina).

El Vd es un parámetro clínico fundamental, ya que nos permite calcular la "dosis de carga" necesaria para alcanzar instantáneamente concentraciones terapéuticas en situaciones de urgencia.

4. Metabolismo o biotransformación

Concepto y función del metabolismo

La biotransformación o metabolismo es el proceso mediante el cual el organismo altera químicamente los fármacos para facilitar su expulsión. Aunque algunos medicamentos se eliminan intactos, la gran mayoría son sustancias altamente liposolubles que, de no ser transformadas, serían reabsorbidas continuamente en los riñones y permanecerían en el cuerpo de forma indefinida. El objetivo del metabolismo es convertir estos compuestos lipofílicos en metabolitos más polares y solubles en agua. Aunque el hígado es el órgano metabólico por excelencia, estas reacciones también pueden ocurrir en los pulmones, los riñones, la mucosa del tracto gastrointestinal, la placenta e incluso por acción de la microbiota intestinal.

Es importante destacar que el metabolismo no siempre implica "inactivación". Existen tres escenarios clínicos:

1. El fármaco activo se transforma en un metabolito inactivo (lo más habitual).
2. El fármaco activo se transforma en un metabolito igualmente activo o con propiedades diferentes (ej. el diazepam, cuyo metabolito activo tiene una vida media que duplica la del fármaco original, prolongando drásticamente su efecto).
3. El fármaco se administra de forma inactiva (profármaco) y es el propio metabolismo el que lo transforma en su versión farmacológicamente activa en el cuerpo.

El proceso metabólico se divide clásicamente en dos fases secuenciales: Fase I y Fase II.

Reacciones de Fase I (No sintéticas)

Su objetivo es crear o desenmascarar un grupo químico polar en la molécula del fármaco. Incluyen reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.

• Sistema microsomal (Oxidación): La gran mayoría de los fármacos sufren oxidación mediante un sistema de enzimas ancladas en el retículo endoplasmático liso de las células hepáticas. Este sistema se conoce como oxidasas de función mixta, siendo la enzima clave una hemoproteína llamada Citocromo P450 (CYP450). Esta superfamilia de enzimas captura oxígeno molecular y oxida al fármaco, requiriendo transportadores de electrones. En el ser humano existen múltiples familias de citocromos, pero las familias CYP1, CYP2 y CYP3 (y más específicamente las isoformas CYP3A4 y CYP2D6) son las responsables del metabolismo de la inmensa mayoría de los medicamentos clínicos.
• Sistemas no microsomales: Aportan vías alternativas de Fase I. Incluyen enzimas ubicadas en el plasma sanguíneo (como las esterasas, que hidrolizan fármacos de forma rapidísima en la propia sangre), en el citosol (como la alcohol-deshidrogenasa) o en las mitocondrias (como las monoaminooxidasas o MAO, vitales para degradar neurotransmisores y fármacos amínicos).

Reacciones de Fase II (Sintéticas o de conjugación)

Si el metabolito resultante de la Fase I aún no es lo suficientemente hidrosoluble, pasa a la Fase II. Aquí, el fármaco se "conjuga" o acopla mediante enlaces químicos fuertes con una molécula endógena del propio cuerpo (como el ácido glucurónico, acetato, sulfato, glicina o glutatión). Este proceso requiere un alto consumo de energía celular. La glucuronoconjugación es la vía más frecuente y la única que ocurre en el sistema microsomal; el resto de las conjugaciones suceden en otros componentes celulares. Tras la Fase II, el complejo resultante es casi siempre inactivo, de gran tamaño y extremadamente soluble en agua, ideal para ser excretado por la bilis o la orina.

Bioactivación y toxicidad

En ocasiones, la Fase I genera metabolitos intermedios altamente inestables y reactivos (como epóxidos o radicales libres) que pueden unirse a las proteínas de la célula o al ADN, causando toxicidad celular grave. Para neutralizar estos "tóxicos", el cuerpo utiliza ciertas reacciones de Fase II, destacando la conjugación con glutatión, el cual actúa como un potente antioxidante y "basurero" celular. Si hay una sobredosis de un fármaco (como ocurre con el paracetamol) y se agotan las reservas de glutatión, el metabolito reactivo de la Fase I destruirá el tejido hepático.

Cinética del metabolismo y saturación enzimática

Las enzimas metabólicas siguen la cinética de Michaelis-Menten. Habitualmente, las dosis de los medicamentos producen concentraciones en sangre que están muy por debajo de la capacidad máxima de saturación del hígado. En estas condiciones, el metabolismo sigue una cinética de primer orden: a mayor cantidad de fármaco, mayor es la velocidad a la que se destruye, eliminándose siempre una fracción constante por unidad de tiempo.

Sin embargo, algunos fármacos (como la aspirina, la fenitoína o el alcohol etílico) saturan rápidamente las enzimas. Cuando esto ocurre, el metabolismo pasa a una cinética de orden cero: la velocidad de eliminación se vuelve constante e independiente de la concentración. Esto es clínicamente crítico, ya que cualquier pequeño aumento en la dosis puede disparar los niveles en sangre y causar toxicidad severa, al no poder el hígado acelerar su ritmo de trabajo.

Inducción e inhibición enzimática

La actividad del citocromo P450 es dinámica y puede ser alterada drásticamente, provocando interacciones farmacológicas vitales:

• Inducción enzimática: Muchos fármacos (como el fenobarbital) o sustancias químicas (como los hidrocarburos del humo del tabaco o las carnes asadas al carbón) actúan como "inductores". Al entrar al cuerpo, estimulan al hígado para que fabrique más enzimas CYP450. Como resultado, el metabolismo se acelera, destruyendo el fármaco de forma prematura y causando que el paciente requiera dosis cada vez mayores para obtener el mismo efecto (tolerancia farmacocinética).
• Inhibición enzimática: Ocurre cuando dos sustancias compiten por la misma enzima, o cuando una sustancia bloquea directamente al CYP450. Al estar bloqueado el sistema, el metabolismo se frena. Esto eleva peligrosamente los niveles en sangre del fármaco afectado. Un ejemplo clásico es el efecto del zumo de pomelo, que inhibe selectivamente el CYP3A4 en el intestino, bloqueando el metabolismo de primer paso de múltiples fármacos y disparando su absorción sistémica.

5. Eliminación y vías de excreción

Concepto de eliminación y aclaramiento

La eliminación engloba todos los procesos mediante los cuales un fármaco y sus metabolitos son expulsados del organismo, cesando así su efecto biológico. El parámetro farmacocinético fundamental que cuantifica este proceso es el Aclaramiento o Depuración (Clearance). Se define como el volumen de plasma sanguíneo que queda totalmente libre (depurado) de un fármaco por unidad de tiempo (generalmente expresado en mililitros por minuto). El aclaramiento corporal total de un individuo es la suma matemática de los aclaramientos de los distintos órganos depuradores (renal, hepático, pulmonar, etc.). Conocer este parámetro es vital en la clínica, ya que dictamina la dosis de mantenimiento que un paciente necesita para conservar niveles estables de fármaco en la sangre.

Las principales vías de excreción son la renal (la más importante para la mayoría de los medicamentos), la hepatobiliar y la pulmonar.

Excreción renal

El riñón es el órgano depurador por excelencia, recibiendo el 25% del gasto cardíaco. El aclaramiento renal de un fármaco es el resultado neto de tres procesos fisiológicos simultáneos que ocurren en la nefrona:

1. Filtración glomerular: Es un proceso puramente pasivo a favor de un gradiente de presión. A medida que la sangre pasa por los capilares del glomérulo, el agua plasmática se filtra hacia la cápsula de Bowman a un ritmo de unos 125 ml/minuto en un adulto sano. Por sus poros solo logran pasar moléculas de bajo peso molecular (menores a 70.000 daltons o 15 Å). Es vital destacar que solo se filtra la fracción "libre" del fármaco; las moléculas que viajan unidas a proteínas plasmáticas (como la albúmina) son demasiado grandes y continúan de largo por el torrente sanguíneo.
2. Secreción tubular: Ocurre en el túbulo proximal. A diferencia de la filtración, este es un proceso de transporte activo que consume energía celular e involucra a proteínas transportadoras inespecíficas integradas en la membrana (existen bombas distintas para fármacos ácidos y básicos). Como es un proceso activo, tiene dos características clave: puede secretar el fármaco hacia la orina en contra de su gradiente de concentración, y es un mecanismo saturable. Además, extrae el fármaco de la sangre tan rápido que "arranca" las moléculas unidas a las proteínas plasmáticas, eliminando tanto la fracción libre como la ligada. Distintos fármacos pueden competir por el mismo transportador, lo que genera interacciones clínicas relevantes (ej. el probenecid compite y bloquea la secreción de la penicilina, reteniendo esta última en la sangre).
3. Reabsorción tubular: A medida que el líquido filtrado avanza por los túbulos proximal y distal, el fármaco puede ser reabsorbido y devuelto a la circulación sistémica. Este proceso ocurre mayoritariamente por difusión pasiva celular y está dictado por la liposolubilidad del medicamento y, de forma crítica, por el pH de la orina. Las membranas del túbulo actúan como barreras lipídicas que solo dejan retroceder a la sangre a la fracción de fármaco no ionizada.

Manipulación del pH urinario (Atrapamiento iónico)

La dependencia del pH en la reabsorción tubular tiene una aplicación espectacular en urgencias toxicológicas. Si un paciente sufre una sobredosis de un fármaco ácido (como la aspirina o un barbitúrico), los médicos pueden administrar bicarbonato sódico por vía intravenosa para alcalinizar la orina. Al entrar en contacto con una orina básica, las moléculas del fármaco ácido se ionizan bruscamente, adquiriendo carga eléctrica. Al estar ionizadas, se vuelven incapaces de cruzar la membrana del túbulo para reabsorberse, quedando "atrapadas" en la orina y acelerando drásticamente su expulsión. De forma análoga, la acidificación de la orina (con cloruro amónico) fuerza la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas.

Excreción hepatobiliar y circulación enterohepática

Es la segunda vía en importancia. En el hígado, los fármacos de alto peso molecular y, muy especialmente, los metabolitos conjugados durante la Fase II del metabolismo (ej. unidos a ácido glucurónico), son bombeados de forma activa hacia la bilis en contra del gradiente, para luego ser vertidos al intestino. Una vez en el intestino, una parte se expulsará con las heces, pero otra gran parte puede sufrir el fenómeno de circulación enterohepática. Las bacterias de la flora intestinal poseen enzimas (como las beta-glucuronidasas) que "rompen" la conjugación, liberando nuevamente el fármaco original en su forma liposoluble. Este fármaco liberado se reabsorbe a través de la mucosa intestinal, viaja por la vena porta y regresa al hígado y a la circulación sistémica. Este reciclaje continuo retrasa la eliminación final del medicamento y prolonga su efecto en el cuerpo.

Excreción pulmonar y vías menores

• Vía pulmonar: Es la vía principal y casi exclusiva para la eliminación de gases y líquidos volátiles (como los anestésicos generales). La excreción se rige por leyes físicas de los gases (coeficiente de partición sangre/aire) y es rapidísima gracias a la inmensa superficie alveolar (hasta 100 m²) y a su alta perfusión.
• Otras vías: La eliminación por la saliva, el sudor o las lágrimas se da por difusión pasiva simple y es cuantitativamente despreciable, aunque la saliva puede usarse clínicamente para medir los niveles de fármaco libre sin necesidad de extraer sangre.
• Leche materna: Aunque la cantidad de fármaco excretado es pequeña, su relevancia clínica es enorme. La leche materna es ligeramente más ácida que el plasma sanguíneo. Debido al atrapamiento iónico, las bases débiles administradas a la madre sufren una mayor ionización al cruzar hacia la glándula mamaria, quedando secuestradas y acumuladas en la leche, lo que representa un claro riesgo de toxicidad para el lactante (ej. nicotina, morfina, antibióticos a altas dosis).

La edad y las patologías en la eliminación

La depuración de fármacos no es constante. Los recién nacidos y prematuros presentan una notable inmadurez anatómica y funcional tanto en la filtración glomerular como en la secreción tubular. Por el otro extremo, el envejecimiento se asocia a un deterioro fisiológico de la masa renal, cayendo la tasa de filtración glomerular hasta un 30% a los 65 años. Todo paciente con insuficiencia renal o paciente anciano requerirá un reajuste y reducción estricta de las dosis (generalmente calculando su Aclaramiento de Creatinina) para evitar la acumulación tóxica en el plasma. Por último, en caso de fallo orgánico, la hemodiálisis puede actuar como un mecanismo de excreción artificial, siempre que el fármaco sea de bajo peso molecular, baja fijación a proteínas y bajo volumen de distribución.

6. Parámetros farmacocinéticos y dosificación clínica

Concepto y utilidad clínica

El objetivo final de la farmacoterapia es alcanzar y mantener una concentración plasmática del fármaco que sea efectiva (por encima de la Concentración Mínima Eficaz, CME) sin llegar a ser tóxica (por debajo de la Concentración Mínima Tóxica, CMT). Para diseñar pautas de dosificación precisas o ajustar las ya existentes, la clínica se basa en cuatro parámetros farmacocinéticos fundamentales que se calculan a partir de la curva de concentraciones plasmáticas en el tiempo: Volumen de distribución, Aclaramiento, Semivida y Biodisponibilidad.

Volumen Aparente de Distribución (Vd)

Es un parámetro numérico e hipotético. Se define como el volumen de líquido en el que tendría que disolverse la cantidad total de fármaco administrado para alcanzar exactamente la misma concentración que tiene en el plasma sanguíneo (Vd = Dosis / Concentración plasmática inicial). No representa un espacio anatómico real, sino que es un indicador de cómo se reparte el fármaco entre la sangre y los tejidos:

• Vd bajo (ej. warfarina, 2-10 L): Indica que el fármaco está fuertemente unido a proteínas plasmáticas (albúmina) y apenas sale del torrente sanguíneo.
• Vd alto (ej. cloroquina, hasta 40.000 L): Supera con creces el volumen total de agua corporal (unos 42 L en un adulto). Indica que el fármaco se une fuertemente a los tejidos periféricos y "desaparece" del plasma.

Utilidad clínica: El Vd es el parámetro clave para calcular la Dosis de Carga (Dosis de carga = Concentración estable objetivo × Vd). Esta dosis única y alta se inyecta en situaciones de urgencia para inundar los depósitos tisulares y alcanzar instantáneamente niveles terapéuticos en sangre, sin tener que esperar días a que el fármaco se acumule gradualmente.

Aclaramiento, Depuración o Clearance (CL)

Es el parámetro farmacocinético más importante. Se define como el volumen de plasma sanguíneo que queda totalmente libre de fármaco por unidad de tiempo (ej. ml/minuto). Es un parámetro independiente que evalúa la eficiencia fisiológica del cuerpo para expulsar el fármaco. El aclaramiento corporal total es la suma de los aclaramientos de cada órgano (renal + hepático + pulmonar, etc.).

• Aclaramiento hepático: Depende del flujo sanguíneo hepático (Q) y del Índice de Extracción (E), que es la fracción de fármaco destruida en un solo paso por el hígado.

Utilidad clínica: El aclaramiento dicta la Dosis de Mantenimiento. Para que la concentración de un fármaco se mantenga estable en el tiempo (estado estacionario), la velocidad a la que el fármaco entra en el cuerpo debe ser exactamente igual a la velocidad a la que se elimina. (Dosis de mantenimiento = Concentración objetivo × Aclaramiento).

Semivida de Eliminación o Vida Media (t1/2)

Es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse exactamente a la mitad. A diferencia del Vd y el CL, la semivida es un parámetro dependiente (t1/2 = 0,693 × Vd / CL). Si un fármaco tiene un Vd muy grande (está escondido en los tejidos), su eliminación será lenta y su semivida larga.

Utilidad clínica: La semivida determina cuánto tiempo tarda un paciente en alcanzar el estado estacionario (meseta de concentración) cuando toma una medicación continua. Regla de oro: se necesitan aproximadamente 5 semividas para alcanzar el 95% del estado estacionario. Igualmente, al suspender la medicación, el cuerpo tardará unas 5 semividas en limpiarse por completo.

Biodisponibilidad (F) y efecto de primer paso

La biodisponibilidad es la fracción de la dosis administrada que llega intacta a la circulación sistémica. Por vía intravenosa, F es del 100%. Por vía oral, F disminuye debido a la incompleta absorción intestinal y al efecto de primer paso hepático (destrucción metabólica prematura en el hígado antes de llegar a la sangre venosa sistémica). Se calcula midiendo el Área Bajo la Curva (AUC) de los niveles plasmáticos. Fármacos como la lidocaína tienen un primer paso tan alto que su biodisponibilidad oral es casi nula.

Cinética y pautas de dosificación múltiple

La mayoría de los tratamientos requieren múltiples dosis para mantener los efectos.

• Infusión IV continua: El nivel sube suavemente hasta alcanzar la meseta.
• Dosificación múltiple discreta (pastillas): Se administra una dosis fija separada por un intervalo de tiempo (T). En cada intervalo, el nivel en sangre sube y baja en forma de "dientes de sierra". Si el intervalo T es más corto que la semivida del fármaco, la siguiente pastilla se toma antes de que la anterior se haya eliminado del todo; esto genera acumulación progresiva hasta que la entrada y salida se igualan (estado estacionario). La elección del intervalo (ej. cada 8, 12 o 24 horas) busca evitar fluctuaciones tóxicas extremas y asegurar el cumplimiento del paciente.

Cinética lineal vs. no lineal

• Cinética de primer orden (lineal): Seguida por la gran mayoría de los fármacos. La velocidad de eliminación es proporcional a la concentración; a mayor cantidad de fármaco en sangre, más rápido trabajan los órganos depuradores (se elimina una fracción constante por unidad de tiempo).
• Cinética de orden cero (no lineal o saturable): Ocurre cuando se saturan las enzimas metabólicas (ej. etanol, fenitoína, o altas dosis de aspirina). La velocidad de eliminación se estanca en un nivel máximo (Vmax). Se elimina una cantidad constante de fármaco por unidad de tiempo, con independencia de la dosis. Esto es muy peligroso, ya que un pequeño aumento en la dosis puede disparar los niveles plasmáticos hacia la toxicidad.

7. Factores que alteran la farmacocinética (genética, edad y patologías)

Introducción a la variabilidad individual

La respuesta de un organismo a un medicamento rara vez es idéntica a la de otro individuo. Para que un fármaco alcance su concentración objetivo de manera segura, el diseño de la pauta de dosificación debe adaptarse a las variaciones en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. Estas alteraciones están dictadas por una compleja interacción de factores fisiológicos, genéticos, dietéticos, farmacológicos y patológicos.

Factores fisiológicos: los extremos de la vida y el embarazo

Las etapas de la vida presentan desafíos farmacocinéticos únicos debido a los profundos cambios en la composición corporal y la madurez orgánica:

• Recién nacidos y prematuros: Presentan un pH gástrico más elevado, un vaciamiento gástrico prolongado y una proporción de agua corporal mucho mayor en contraste con su bajo tejido adiposo. Esto altera el Volumen de Distribución (Vd), aumentándolo para los fármacos hidrosolubles y reduciéndolo para los liposolubles. Además, presentan una grave inmadurez en sus sistemas enzimáticos hepáticos y en la filtración glomerular. Un ejemplo clásico de esta inmadurez metabólica es el "Síndrome gris del recién nacido", una intoxicación grave por el antibiótico cloranfenicol debido al déficit natural de la enzima glucuroniltransferasa a esa edad.
• Ancianos (tercera edad): El envejecimiento provoca una disminución fisiológica del gasto cardíaco, del flujo sanguíneo hepático (que cae hasta un 40-45% a los 65 años) y de la función renal. La masa magra y el agua corporal disminuyen (10-15%), mientras que el tejido adiposo aumenta. Como resultado, fármacos muy liposolubles (como el diazepam) aumentan su Vd y se acumulan, mientras que los hidrosolubles (como el etanol o la digoxina) reducen su Vd, alcanzando niveles plasmáticos más altos con dosis menores. Además, los ancianos sufren una alteración en sus mecanismos homeostáticos, como una menor sensibilidad de los barorreceptores, lo que los predispone a sufrir hipotensión ortostática severa con ciertos fármacos antihipertensivos o antidepresivos.
• Embarazo: Se produce un incremento drástico del gasto cardíaco y del volumen plasmático (aumenta más del 40%), lo que genera un "efecto de dilución" que eleva el Vd y disminuye las concentraciones del fármaco en sangre. Paralelamente, los niveles de albúmina y alfa-1-glucoproteína ácida caen, disminuyendo la unión a proteínas y aumentando peligrosamente la fracción "libre" (activa) de los medicamentos circulantes.

Factores genéticos y étnicos (Farmacogenómica)

La farmacogenómica estudia cómo las mutaciones en los genes de un individuo alteran la síntesis de enzimas y, por ende, su respuesta a los medicamentos (idiosincrasia genética o polimorfismo). Este tema requerirá un desarrollo más específico posterior.

Factores dietéticos y hábitos de vida

La nutrición influye fuertemente en el metabolismo microsomal hepático:

• Las dietas hiperproteicas aceleran la oxidación de fármacos, mientras que un exceso de carbohidratos la frena.
• El consumo de carnes asadas al carbón genera hidrocarburos aromáticos policíclicos que actúan como potentes inductores enzimáticos. El humo del tabaco produce un efecto inductor similar, acelerando la destrucción de ciertos fármacos.
• El zumo de pomelo actúa como un potente inhibidor del citocromo CYP3A4 en el intestino. Al tomarlo, se anula el efecto de primer paso intestinal, disparando de forma masiva y tóxica la biodisponibilidad de múltiples medicamentos a la sangre.

Factores farmacológicos (Interacciones)

Cuando se administran múltiples fármacos, pueden alterarse mutuamente:

• Inducción enzimática: Sustancias (como el fenobarbital) estimulan al hígado para que fabrique más enzimas P450. Esto provoca tolerancia (el fármaco inductor y otros se destruyen más rápido, requiriendo más dosis) o, si el metabolito resultante es dañino, un aumento de la toxicidad.
• Inhibición enzimática: Dos fármacos compiten por la misma enzima. El fármaco que pierde la competición dejará de metabolizarse, alargando su semivida y elevando sus niveles plasmáticos hacia rangos tóxicos.

Factores patológicos

La enfermedad subyacente condiciona la terapia. La existencia de múltiples patologías crónicas (diabetes, artritis, enfermedades coronarias), sumada a la polifarmacia, dispara la incidencia de reacciones adversas severas.

8. Farmacocinética de los fármacos biológicos

Diferencias con las moléculas pequeñas

Los fármacos biológicos terapéuticos, cuyo máximo exponente en la actualidad son los anticuerpos monoclonales (AcM), han experimentado un crecimiento clínico exponencial, especialmente en el campo de la oncología. Sin embargo, los principios farmacocinéticos clásicos que rigen a los medicamentos tradicionales (moléculas pequeñas) no se aplican de la misma manera a estos compuestos debido a su inmensa complejidad estructural. A diferencia de los fármacos clásicos, la gran mayoría de los productos biológicos requieren ser administrados mediante vía intravenosa, ya que su tamaño y naturaleza peptídica impiden su absorción gastrointestinal.

Distribución y el papel del receptor FcRn

El peso molecular es el principal factor limitante en la cinética de los anticuerpos monoclonales. Con un peso aproximado de 150 kilodaltons (kDa), estas moléculas son sencillamente demasiado gigantescas para atravesar las membranas endoteliales vasculares mediante difusión pasiva directa. Esto restringe enormemente su distribución tisular. Además, este inmenso tamaño impide por completo que sean filtrados por los glomérulos renales, descartando la vía urinaria como mecanismo de eliminación. Para lograr distribuirse por los tejidos y regular su depuración, los anticuerpos monoclonales dependen de sistemas de transporte activo mediados por receptores especializados, destacando el receptor FcRn (un receptor estrechamente relacionado con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I), el cual rescata a estas moléculas de la degradación celular y prolonga drásticamente su semivida en el organismo.

Biotransformación y modificaciones estructurales

A diferencia de los fármacos clásicos, los biológicos no se metabolizan a través del citocromo P450 hepático para formar metabolitos hidrosolubles. En su lugar, sufren diversas transformaciones químicas celulares que alteran profundamente su comportamiento en la sangre:

• Glicosilación: Es la modificación estructural más relevante. El perfil de azúcares (glicosilación) adherido al anticuerpo determina su destino final. Los compuestos altamente glicosilados son reconocidos y eliminados rápidamente de la circulación sistémica al unirse al receptor de asialoglicoproteína en el hígado o al receptor de manosa, el cual es muy abundante en las células del sistema inmunitario.
• Alteraciones de la carga neta: Las reacciones químicas continuas en el cuerpo, como la oxidación, alteran el comportamiento de estas moléculas y modifican permanentemente sus propiedades farmacocinéticas.